Les génériques, les médecins n’en ont pas beaucoup entendu parler au cours de leurs études médicales. D’où peut-être cette phrase assez insolite issue d’un rapport du Conseil national de l’Ordre des médecins sur les génériques (1), en date du 4 février 2010 : « Mais, de quoi parle-t-on ? »
Les génériques, de quoi parle-t-on exactement ?
Génériques, princeps, bioéquivalence ou encore excipients à effet notoire : autant de termes avec lesquels les professionnels de santé ont dû très (trop ?) vite se familiariser. Petit flash-back…
En France, est considéré comme générique un médicament possédant les mêmes propriétés (même substance active) que le produit de référence (« princeps ») dont le brevet est tombé dans le domaine public.
Apportons d’emblée deux précisions importantes :
– en France, seules sont considérées comme génériques les copies des molécules inscrites dans un répertoire établi par l’Afssaps, alors que, en Allemagne par exemple, sont pris en compte des produits non brevetables tels que la phytothérapie ;
– après la découverte d’une molécule, le laboratoire dépose un brevet lui conférant vingt ans d’exclusivité commerciale, les dix premières étant consacrées aux divers essais cliniques nécessaires à l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM). Ne reste plus alors au laboratoire « que » dix ans pour la commercialisation exclusive de sa molécule. D’où la possibilité d’un certificat complémentaire de protection (CCP), permettant d’assurer une protection complémentaire de cinq ans. Au total, le brevet d’un princeps tombe donc dans le domaine public après une période de 10-15 ans.
Et un, et deux, et trois : trois conditions pour être générique !
Si l’on reprend la définition légale du Code de la santé publique (2), le médicament générique est l’équivalent d’un médicament princeps s’il a :
– la même composition qualitative et quantitative en principe(s) actif(s) ;
– la même forme pharmaceutique que la spécialité de référence : les différentes formes orales à libération prolongée étant considérées comme une seule et même forme pharmaceutique (à l’instar d’un comprimé et d’une gélule) ;
– démontré sa bioéquivalence avec le médicament princeps de référence selon des études appropriées de biodisponibilité.
Où l’on reparle de la bioéquivalence…
C’est peut-être le terme qui prête le plus à des interprétations erronées, du genre : « L’efficacité du médicament générique peut varier de – 20 à + 25 % par rapport à celle du princeps. » Or, tel n’est pas le cas, la bioéquivalence mesurant la biodisponibilité et non l’efficacité.
La bioéquivalence entre le médicament de référence et son générique signifie qu’ils ont des biodisponibilités équivalentes : la quantité de principe actif disponible (atteignant la circulation sanguine) est la même et la vitesse à laquelle ce principe actif atteint la circulation sanguine est également la même (3).
Pour que la bioéquivalence soit démontrée entre un générique et la molécule princeps de référence (4), il faut que les intervalles de confiance à 90 % des paramètres pharmacocinétiques (AUC [aire sous la courbe] et Cmax [concentration maximale en principe actif]) moyens obtenus avec les deux produits soient inclus dans l’intervalle (80-125 %). On accepte donc une variation de la concentration plasmatique évoluant dans les proportions qui sont celles tolérées pour différents lots d’un même médicament, soit moins de 5 % (5).
Pour les médicaments à marge thérapeutique étroite, ceux dont les concentrations efficaces et toxiques sont très proches (anticonvulsivants, digitaliques, anticoagulants oraux…), l’intervalle a été ramené à (90-111 %) (3).
…et des excipients
Si le médicament générique contient donc le même principe actif que le médicament original et ce obligatoirement en même quantité, en revanche, les excipients peuvent être différents dès lors que la biodisponibilité du médicament n’est pas remise en cause (4). Pour rappel, un excipient est une substance dépourvue d’activité pharmacologique, incorporée au médicament afin de faciliter sa mise en forme. Certains excipients sont dits à effet notoire (EEN) car ils peuvent parfois être sources d’effets indésirables, mais il faut insister sur deux points : ces EEN sont aussi bien présents dans les princeps que dans les génériques et leur présence est doublement signalée : aux professionnels de santé (répertoire des excipients) et aux patients (notice du médicament ± emballage).
(1) Le médicament générique. Rapport adopté lors de la session du Conseil national de l’Ordre des médecins du 4 février 2010.
(2) Article L. 5121-1 du CSP modifié par la loi no 2011-2012 du 29 décembre 2011 (art. 5).
(3) ANSM. Médicaments génériques : lever l’opacité. Questions/Réponses. Décembre 2012.
(4) ANSM. Médicaments génériques : des médicaments à part entière. Décembre 2012.
(5) IGAS. Rapport sur l’évaluation de la politique française des médicaments génériques. Septembre 2012. Item (18), p. 5.
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