Inhibiteurs d'entrée et de fusion

Beaucoup d'appelés, combien d'élus

Publié le 17/03/2005

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Depuis 1996, date de la découverte des corécepteus CCR5 et CXCR4 des CD4, les mécanismes d'entrée du HIV dans la cellule font l'objet d'études multiples. On a ainsi montré que le processus débute par des interactions multiples entre un complexe trimérique (gp160) et, d'autre part, des CD4 et des corécepteurs à chimokine (CCR5 et CXCR4). Puis on a montré que le pic gp160 regroupait trois glycoprotéines transmembranaires (gp41) et trois glycoprotéines extracellulaires (gp120), ces derniers contenant les sites de liaison aux CD4 et aux corécepteurs. Quand le virus est fixé à la fois aux CD4 et aux corécepteurs, une série de modifications conformationnelles permet l'entrée et la fusion du matériel viral. Si beaucoup reste à apprendre sur ces mécanismes, trois étapes sont étudiées à des fins thérapeutiques : la liaison de gp120 aux CD4, la liaison de gp41 à CCR5 ou à CXCR4 (CCRS étant plus lié à l'infection et CXCR4 à la progression de la maladie) et, enfin, les sous-unités de gp41 impliquées dans la fusion.
S. C. Harrison (Harvard) a ainsi présenté des travaux portant sur une image tridimensionnelle de la gp120 et montrant des transformations structurelles importantes survenant pendant la transition vers la conformation qui se lie au CD4 . En tout cas, les inhibiteurs de liaison gp120-CD4 font l'objet de plusieurs recherches : ainsi, les chercheurs de BMS et de l'université ont présenté une étude sur le BMS 488 043 qui inhibe l'entrée du virus en se liant à la gp120, induisant des modifications conformationnelles qui bloquent l'interaction gp120-CD4. La recherche se poursuit afin de trouver des composés capables de réagir avec un plus grand nombre de types d'enveloppes que le produit testé.
Le nombre des candidats inhibiteurs de CCR5 ou de CXCR4 est beaucoup plus important, de nombreux laboratoires étant sur les rangs : GSK (873140), Pfizer (UK 427857, Schering-Plough (SCH 417690), Takeda (TAK 652), Sankyo (AK 602/ONO 4128/GW 873140), MSD (CMPD 167), testé en application locale pour les seuls inhibiteurs de CCR5.
Tous ces produits sont en phase précoce de développement, plusieurs entrant en phase d'essais cliniques (ce qui pose certains problèmes en France où les essais de GSK et de Pfizer ont été bloqués par l'Afsspas). Les premiers résultats publiés sont encourageants, sans plus... De plus, certains cliniciens craignent que les inhibiteurs de CCR5 sélectionnent des souches à pathogénicité accrue.
En attendant, Fuzeon (enfuvirtide) reste le seul inhibiteur d'entrée disponible en thérapeutique. Pour combien de temps ?

MARIE Alain