15-17 juin 2006 à Biarritz
DANS LE CADRE de la lutte contre l’athérosclérose, l’augmentation du taux de HDL est une voie qui suscite un intérêt majeur et de multiples recherches. Le nouveau défi est donc de développer des molécules ciblant le métabolisme des HDL dans l’objectif de réduire l’incidence des maladies cardio-vasculaires. «Le préalable indispensable à une telle approche est la connaissance des mécanismes de protection apportée par le HDL, a rappelé J.-A. Kuivenhoven . Malgré les récents progrès réalisés dans ce domaine, qui ont notamment permis de mieux comprendre certains des effets potentiellement bénéfiques du HDL (antithrombotiques, anti-inflammatoires, antioxydants, modulateurs de la fonction endothéliale…), nous ne connaissons pas aujourd’hui la fonction clé des HDL, celle qui est la plus importante chez l’homme, ni quel critère utiliser pour évaluer les thérapeutiques.»
Les bénéfices obtenus jusqu’alors en termes d’augmentation du HDL par l’administration de médicaments sont très limités. Les statines entraînent une baisse modérée du HDL, principalement par le biais d’une diminution du Cetp, tandis que les fibrates agissent en augmentant la synthèse de l’apoA1 et, par là-même, induisent la production de novo de HDL. La niacine et sa forme à libération prolongée permettent également une élévation du HDL, mais les mécanismes sous-tendant cet effet bénéfique ne sont pas clairement établis.
«Plusieurs voies sont possibles pour développer des thérapeutiques ciblant précisément le métabolisme des HDL: augmentation de leur synthèse, modulation de leur maturation et leur remodelage, améliorer leur fonction ou augmenter leur temps de circulation en bloquant la clairance, par exemple. Compte tenu de la complexité des interactions au niveau du métabolisme lipidique, une analyse rigoureuse des différentes approches est indispensable, tout comme la démonstration d’un impact clinique bénéfique sur l’incidence des maladies cardio-vasculaires », a expliqué J.-A. Kuivenhoven.
Différentes cibles sont identifiées dans l’objectif d’augmenter la synthèse du HDL : apolipoprotéine M, lipoprotéine lipase et apolipoprotéine A1. Cette dernière est une protéine majeure des HDL, qui agit sur leur intégrité, sur l’efflux de cholestérol… Plus de quarante mutations de cette protéine sont connus chez l’homme. En outre, l’apoA1 est, à la lumière de l’étude PRIME, un facteur de risque indépendant de maladie cardio-vasculaire. Elle représente donc une cible thérapeutique très intéressante, mais, à l’heure actuelle, augmenter son taux apparaît très complexe : up-regulation de l’expression du gène (par des agonistes PPAR gamma), thérapie génique (difficile à mettre en pratique), administration de complexes apoA1-Pl difficiles à produire et nécessitant des injections répétées.
Augmenter l’activité de la Lcat.
Deuxième grande voie possible : stimuler la lipidation et la maturation des HDL. «Parmi les diverses cibles, la lécithine cholestérol acyltransférase (Lcat) est particulièrement étudiée. Son rôle est connu depuis une quarantaine d’années, plus de quarante mutations ont été identifiées, mais nous manquons de données prospectives, a souligné le Pr J.-A. Kuivenhoven. Il est toutefois établi qu’une fonction anormale de la Lcat se traduit par une augmentation de la CRP, de l’épaisseur intima-média carotidienne et de l’incidence des maladies cardio-vasculaires. Une augmentation de l’activité pourrait avoir un potentiel antiathéromateux.»
La lipase hépatique et la lipase endothéliale sont deux cibles possibles pour agir sur le remodelage des HDL.
Mutation du gène.
Au Japon, 37 % des patients ont une mutation du gène Cetp. Dans ce domaine, les recherches sont assez avancées, avec deux molécules inhibant la Cetp en cours de développement. Le JTT 705 et le torcetrapib ; ce dernier a fait la preuve de son efficacité, de sa tolérance et des essais de prévention cardio-vasculaire sont prévus pour 2007. Des questions restent toutefois en suspens : que se passe-t-il en cas d’élévation conjointe des triglycérides ? Quel est le rôle de l’activité Cetp dans l’organisme ?
L’augmentation du temps de circulation des HDL fait également l’objet de travaux de recherche, portant notamment sur le déficit en SR-B1, dont une substitution partielle du gène a été mise en évidence. Une étude portant sur 14 sujets hétérozygotes ayant un déficit partiel en SR-B1 et 83 sujets sains a permis de montrer que le polymorphisme du gène SRB1 est associé au taux de HDL. Il s’agit donc d’une possible cible, d’un antagoniste ou d’un agoniste.
Mais ces recherches sont difficiles et impliquent de prendre en compte «l’homéostasie lipidique, car, dans certains cas, l’élévation du HDL est non pas bénéfique, mais athérogène», a conclu J.-A. Kuivenhoven.
D’après la communication de Jan Albert Kuivenhoven, AMC, département de médecine vasculaire, Amsterdam.
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