L'ACTIVITÉ du récepteur au LDL dans le foie, nommé LDLR, est le déterminant le plus important de la concentration plasmatique du LDL cholestérol. Des études récentes suggèrent que les LDLR hépatiques pourraient être régulés par une enzyme (protéase) appelée PCSK9, qui participe au métabolisme lipidique. Chez les humains, une certaine mutation portant sur le gène PCSK9 est à l'origine d'une forme autosomique dominante d'hypercholestérolémie et on a parlé du « gène de l'hypercholestérolémie » à ce propos. Le phénotype clinique de ces sujets ne se distingue pas des autres formes autosomales dominantes d'hypercholestérolémies. « Les deux, expliquent les auteurs, sont causées par un défaut de la clairance en relation avec une anomalie d'un récepteur : l'hypercholestérolémie familiale, qui est causée par une mutation du LDLR ; et l'apolipoprotéine B défective familiale, qui est causée par une mutation sur un ligand du LDLR. »
Cette similitude a fait penser que la protéine PSCK9 pourrait, tout au moins pour une part, réduire l'activité des LDLR du foie. L'hypothèse est confortée par des observations montrant que les formes mutantes de PCSK9 chez la souris diminuent significativement les protéines LDLR du foie et augmentent les LDL plasmatiques.
« Si cette hypothèse est correcte, l'élimination de PCSK9, en réalisant une délétion ciblée du gène, devrait conduire à une augmentation des LDLR et à une diminution des LDL plasmatiques », ont postulé Shirya Rashid et coll. (Dallas).
Des souris génétiquement manipulées.
Aussi ont-ils entrepris un essai d'altération du gène Pcsk9 chez des souris, pour caractériser l'effet sur le métabolisme du cholestérol.
Chez les souris ainsi manipulées, on observe au niveau du foie une augmentation de la protéine LDLR, avec un accroissement de la clairance des lipoprotéines circulantes et une diminution du taux de cholestérol circulant (46 mg/dl chez les souris Pcsk9-/-, comparativement à un taux moyen de 96 mg/ml).
Les auteurs ont ensuite testé l'action d'une statine (lovastatine) chez les souris knock out.
Ils observent une augmentation très marquée des LDL-R du foie, et une augmentation de la clairance des LDL du plasma.
Ces résultats chez la souris sont cohérents avec des observations antérieures chez le rat : l'administration de lovastatine a augmenté les ARNm des LDLR hépatiques.
L'étude actuelle confirme la régulation du récepteur LDLR.
Des questions restent en suspens.
Mais des questions concernant la fonction de PCSK9 demeurent en suspens. On ne connaît pas son substrat : cette enzyme clive-t-elle le LDLR directement ou indirectement ? La régulation de PCSK9 sur le LDLR dans des tissus autres que le foie est inconnue. Les réactions de la souris ne sont pas directement applicables aux humains.
Pour l'instant, on peut seulement penser que les phénotypes observés chez les humains ayant une mutation de PCSK9, combinées avec les résultats de ces études récentes chez les souris, suggèrent que des variations des taux de PCSK9 modifient significativement les taux de cholestérol plasmatiques. Et que des inhibiteurs de PCSK9 pourraient être utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie.
« Proc Natl Acad Sci USA », édition avancée en ligne.
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