L'ETUDE WHI nord-américaine a porté un coup aux certitudes concernant les Traitements hormonaux de la ménopause (THM). L'essai porte pourtant sur un seul type de traitement très prescrit outre-Atlantique, associant un progestatif de synthèse à la médroxyprogestérone (MPA non disponible en France) et les estrogènes équins oraux peu prescrits dans cette indication en France.
Les estrogènes (à l'exception de l'estriol), quelle que soit la voie d'administration, réduisent la perte osseuse avec un effet dose et un effet seuil. Le traitement doit être précoce.
Les doutes concernent le bénéfice cardio-vasculaire. Les estrogènes endogènes ayant un effet favorable sur les artères, on pouvait croire qu'une estrogénothérapie ferait de même. Les données de WHI montrent au contraire avec l'association évaluée un effet négatif avec, dès la première année, une majoration des accidents cardio-vasculaires (comparé au placebo). A noter l'âge élevé des femmes.
Des données biologiques.
Les effets des estrogènes sur les artères diffèrent-ils selon le mode d'administration ? Des études sur quinze ans seraient nécessaires pour l'affirmer. Des données biologiques sont cependant prises en considération. Selon le Dr C. Jamin (hôpital Bichat, Paris) les estrogènes oraux ont des effets secondaires liés au phénomène de « premier passage hépatique » (réactions enzymatiques, perturbations des facteurs de coagulation, majoration des facteurs pro-inflammatoires augmentation de la CRP et des triglycérides). Les doses nécessaires sont environ 400 fois plus importantes que pour la voie trans ou percutanée. Le métabolisme lipidique du sous-endothélium varie selon la voie d'administration.
La nature du progestatif influence le sur-risque artériel. Les progestatifs de synthèse se fixent sur les récepteurs aux glucocorticoïdes, avec induction d'une insulino-résistance avec effet indirect sur la coagulation et une activation directe des récepteurs de la thrombine. La progestérone aux doses du THS ne semble pas avoir cet effet. Dans WHI, un tiers des accidents graves sont des phlébites ou des embolies pulmonaires. L'étude cas-témoins Esther (P.-Y. Scarabin, Inserm) montre que si les estrogènes oraux majorent le risque thrombo-embolique veineux, les estrogènes par voie cutanée sont neutres ; d'autres études sont en cours.
L'étude E3N.
Dans WHI il y a un sur-risque (1,26) de cancer du sein, donnée conforme à la méta-analyse d'Oxford. L'étude française E3N, publiée récemment, porte sur une cohorte de plus de 54 000 femmes françaises ménopausées depuis six ans et montre un Risque relatif (RR) de 1,2, tous traitements confondus (c'est-à-dire 1,2 fois plus de risque d'avoir un cancer). Pour la première fois le type d'hormonothérapie a été pris en compte ; il influence le risque avec :
- estrogènes seuls : RR de 1,1 ;
- traitements estro-progestatifs : le risque dépend de la nature du progestatif : estrogènes (oraux ou transdermiques et percutanés) et progestatifs synthèse : RR : 1,3 ; estradiol transdermique-percutané et progestérone naturelle micronisée RR : 0,9. C'est la seule association (traitement substitutif au sens littéral) à ne pas montrer de sur-risque. Des données à confirmer pour des durées supérieures à quatre ans.
Pour l'équipe de F. Clavel-Chapelon (Inserm, Institut Gustave-Roussy) cette étude prospective fiable et précise a cherché autant que faire se peut à mimer les essais randomisés. Elle tient à préciser le financement pluriel de l'étude : Europe, Inserm, Ligue contre le cancer, Mgen, Société 3M.
Paris. Gynéco-Obs. Actualités 2005. Symposium « THS : la ménopause et ses inconnues » organisé par Laboratoire Besins.
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