L'efficacité du rimonabant une nouvelle fois confirmée à deux ans

AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY
Orlando, 6-9 mars 2005

L'OBESITE est une des principales causes de mortalité dans les pays industrialisés (1). Habituellement définie par l'indice de masse corporelle (IMC), cet indice est un moins bon facteur prédicitf de l'infarctus du myocarde que le périmètre abdominal, qui reflète l'adiposité viscérale (1). En effet, la graisse intra-abdominale représente un élément majeur contribuant à la survenue de facteurs de risque cardio-vasculaire comme l'hypertriglycéridémie, l'hypo-HDLcholestérolémie, l'insulinorésistance et le syndrome métabolique. Cette graisse intra-abdominale favorise donc l'apparition d'un diabète ou d'une maladie cardio-vasculaire (IDM, AVC).
On sait désormais que le système endocannibinoïde joue un rôle clé dans la régulation centrale et périphérique de la balance énergétique, du stockage des graisses et du métabolisme glucido-lipidique. Des récepteurs cannabinoïdes CB1 ont été trouvés dans le cerveau et dans les adipocytes. Activés par une alimentation trop riche, un mauvais fonctionnement de la leptine ou de l'adiponectine ou divers stimuli externe, les récepteurs CB1 hypothalamiques stimulent l'appétit ; ceux du noyau « accumbens » donnent envie de manger ou de fumer ; il en résulte une augmentation des prises alimentaires (surtout d'aliments à forte palatabilité). Par ailleurs, la stimulation des récepteurs CB1 adipocytaires favorisent le stockage des graisses et leur accumulation, elle-même responsable d'insulinorésistance, d'intolérance au glucose, d'augmentation de la leptine associée à une baisse de l'adiponectine, et d'une élévation des triglycérides avec baisse du HDL-C. Enfin, la baisse de l'adiponectine active différents mécanismes d'athérogenèse et engendre une insulinorésistance.
Le rimonabant est le premier représentant d'une nouvelle classe thérapeutique, les inhibiteurs sélectifs CB1. En bloquant les récepteurs CB1 centraux et périphériques, rimonabant régule l'hyperactivité du système endocannabinoïde. Il agit ainsi sur toutes les conséquences d'une hyperstimulation de ce système : poids, adiposité intra-abdominale, dyslipidémie, insulino-résistance.
L'essai RIO-Europe fait partie des quatre études de phase III constituant le programme RIO, qui évalue l'efficacité et la tolérance du rimonabant sur la réduction du poids et l'amélioration des facteurs de risque métaboliques chez plus de 6 600 patients en surpoids ou obèses à travers le monde. RIO-Europe est un essai multicentrique randomisé en double aveugle, comparant le rimonabant à un placebo. Il porte sur 1 507 patients recrutés dans 40 centres en Europe et 20 aux Etats-Unis. L'objectif principal de l'étude est l'évaluation de la perte de poids à un an. Les critères secondaires de l'essai sont : le maintien de la perte de poids à deux ans ; le pourcentage de patients « répondeurs » - avec une perte de poids d'au moins 5 % et d'au moins 10%- ; la modification du tour de taille ; la modification des paramètres métaboliques (HDL cholestérol, triglycérides, insulinémie, sensibilité à l'insuline) ; la réduction du nombre de syndromes métaboliques. La sécurité du traitement et sa tolérance ont été évaluées à un an et à deux ans.
Au début de l'essai et pendant toute sa durée, les patients étaient soumis à un régime hypocalorique avec une réduction des apports énergétiques quotidiens de 600 kcal par rapport aux besoins. Après 4 semaines de placebo, les patients étaient randomisés en trois groupes - rimonabant 5 mg, rimonabant 20 mg ou placebo - pour 52 semaines ; 884 patients ont ensuite poursuivi l'essai 52 semaines supplémentaires. A noter qu'à l'inclusion il y avait 40 % environ d'hypertendus, 60 % de patients dyslipidémiques et 40 % de syndromes métaboliques.
Les données présentées à Orlando en 2005, confirment, à deux ans, le bénéfice observé à la fin de la première année (et communiqués en 2004). Ils sont également concordants avec les résultats de l'essai américain de phase III sur une durée de deux ans, et de l'essai RIO lipids (voir tableau).
Ainsi, les résultats à deux ans sont très satisfaisants, montrant un bénéfice significatif (p<0,001) du rimonabant 20 mg par rapport au placebo sur tous les paramètres étudiés. Chez les patients ayant terminé l'essai, on a noté dans le groupe rimonabant 20 mg par rapport au groupe témoin : une réduction du poids (-7,2 kg vs -2,5 kg), une réduction du tour de taille (-7,5 cm vs -3,4 cm), un nombre supérieur de patients ayant perdu au moins 5 % de leur poids (59,7 % vs 32,1 %) et ayant perdu plus de 10% de leur poids (23,4 % vs 10,9 %), une élévation du HDL-C (28,2 % vs 16,8 %), une baisse des triglycérides (8,8 % vs 6,3 %). Il convient de souligner que le bénéfice observé sur l'élévation du HDL-C et la baisse des triglycérides est plus important que ne le laisserait supposer la réduction pondérale. Ce qui incite les auteurs de ce travail à conclure que le rimonabant à un effet propre sur ces deux paramètres (qui intervient pour la moitié du bénéfice total). Ils ont par ailleurs souligné l'impact positif de ce médicament sur la sensibilité à l'insuline. Même s'il ne s'agissait pas d'une population de diabétiques (ils n'étaient pas inclus dans l'étude), les patients du groupe rimonabant jouissaient d'une amélioration de leur sensibilité à l'insuline (mesurée par HOMA -Homeostasis Model Assessment) plus importante que ceux du groupe placebo. La moitié des patients avec un syndrome métabolique à l'entrée de l'essai dans le groupe rimonabant, ne répondaient plus aux critères de définition de cette pathologie au terme de l'étude. Un résultat similaire avait été trouvé dans l'essai américain. A signaler enfin, que l'analyse des résultats, en « intention de traiter » (qui tient compte des sorties de l'essai) montre également un bénéfice du rimonabant 20 mg par rapport au placebo sur tous les paramètres.
Enfin, la sécurité et la tolérance du rimonabant ont été évaluées. Des effets secondaires légers et souvent transitoires ont été signalés : nausées (13,7 % dans le groupe rimonabant 20 mg et 5,2 % dans le groupe placebo), étourdissements (9,3 % vs 5,2 %), diarrhée (8,2 % vs4,6 %) et des vomissements (5,2 % vs 1,6 %). Les auteurs n'ont pas observé de répercussions cardiovasculaires du traitement (pas de modification tensionnelle, du rythme cardiaque ou des tracés ECG). L'arrêt dû à une mauvaise tolérance était de 13,1 % dans le groupe placebo vs 18,9 % dans le groupe rimonabant 20 mg. A ce propos il est intéressant de noter que si 14,5 % des patients ont interrompu le traitement pour un problème de tolérance la première année, ils n'étaient plus de 4,4 % à abandonner la deuxième année.

(1) Yusuf S et coll. Effect of Potentially Modifiable Risk Factors Associated with Myocardial Infarction in 52 Countries (the INTERHEART Study) : case-control study. « The Lancet » 2004 ; 364, 9438 : 937-952.