PENDANT des années, le traitement de l’hépatite B a reposé uniquement sur les interférons alpha qui, malgré une double action (antivirale directe et immunostimulante), donnaient des résultats partiels. L’arrivée de la lamivudine a donc représenté un tournant, permettant d’inverser le cours d’évolutions, même catastrophiques. Au plan conceptuel, le mécanisme d’action des analogues nucléosidiques/nucléotidiques, agissant comme faux substrats pour la polymérase virale (elle possède une activité transcriptase inverse) rapproche le virus de l’hépatite B (VHB) des rétrovirus (d’ailleurs le 3TC a été initialement développé dans le sida).
Dès lors, la recherche s’est emballée, avec pour l’instant deux autres drogues disponibles, l’adefovir et l’entecavir, ce dernier étant un inhibiteur spécifique de la polymérase du VHB.
Lors du congrès de Boston, les résultats présentés, au terme de trois ans de traitement par entecavir (sur un total de plus de 700 patients inclus dans six essais cliniques), montrent que l’émergence des résistances est très rare chez les patients naïfs n’ayant jamais reçu de lamivudine : 1 cas/673 patients la première année, aucun pendant la seconde et 1 cas/142 patients lors de la troisième année. Soit moins de un pour cent de rebonds virologiques liés à des mutations.
Les résultats sont moins bons chez les patients devenus résistants à la lamivudine avec des pourcentages de développement de résistance à l’entecavir qui sont respectivement de 1,9 et 15 % à un (192 patients), deux (154) et trois ans (85 patients suivis). Cela confirme des données antérieures montrant déjà que la présence des mutations de résistance à la lamivudine accroît le risque d’émergence de résistance à l’entecavir.
Charge virale indétectable.
On retrouve la même différence entre patients naïfs et prétraités par lamivudine pour le pourcentage de malades atteignant une charge virale indétectable sous entecavir (< 300 copies/ml) : 94 % dans le premier cas et 40 % dans le second.
Pour Richard Colonno (vice-président Recherche en virologie, BMS), ces résultats illustrent la puissance de l’effet de l’entecavir et suggèrent qu’il est plus judicieux de l’utiliser en première intention.
L’efficacité antivirale de l’entecavir a été également montrée par une étude présentée par le Pr Nancy Leung (Hong Kong) et comparant entecavir et adefovir chez 65 patients naïfs Ag HBc (+).
A l’inclusion, la charge virale était équivalente dans les deux groupes (environ 10 log10 copies/ml. Dès le dixième jour, la réduction de la charge virale est significativement plus importante sous entecavir (– 6,23 versus4,42 log10copies/ml ; p < 0,00001). A la fin des 24 semaines, on retrouve une différence toujours équivalente (différence de 1,86 log10) et, d’ailleurs, la réduction de la charge virale à 10 jours est prédictive du résultat final.
Enfin, à la fin de l’essai, 45 % des patients recevant de l’entecavir ont des charges virales indétectables (< 300 copies) contre 13 % dans le groupe adefovir. La tolérance a été comparable dans les deux groupes.
L’apport de l’entecavir doit être analysé, aussi, à la lumière des travaux sur les mécanismes de la résistance de l’VHB aux antiviraux : l’apparition de la résistance à l’entecavir serait plus complexe que celle observée sous lamivudine, nécessitant plusieurs mutations. En revanche, la présence dans le génome viral des mutations de résistance à la lamivudine accélérerait la survenue d’une résistance complète à l’entecavir, ce qui expliquerait la moindre efficacité de l’entecavir chez les patients prétraités.
Ces données montrent que l’entecavir est un bon candidat pour répondre à l’un des objectifs du traitement antiviral, le renforcement de la « barrière génétique » (au développement des résistances). Par ailleurs, on a vu que l’entecavir répondait au second objectif : la puissance de l’effet antiviral. Enfin les propriétés pharmacocinétiques de l’entecavir, associées à sa puissance, permettent de répondre au troisième critère, l’accroissement de la « barrière pharmacologique » au développement de résistances… Ce qui ne dispense pas d’une bonne observance.
Conférence de presse et symposium organisés par BMS dans le cadre du congrès de l’Aasld (Boston).
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