9-13 juin- Washington
LA NOUVELLE classe d’antidiabétique incluant les analogues du GLP1 (Glucagon-Like Peptide 1) et les inhibiteurs de la DPP4 (Dipeptidyl Peptidase 4) est née de l’observation suivante : l’apport de glucose peros engendre une réponse insulinémique plus importante que l’administration d’une même dose de glucose par voie systémique. Ce phénomène est dû à la présence dans l’intestin d’hormones, les incrétines, capables d’anticiper l’élévation de la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline et en freinant celle de glucagon. Ces incrétines ne s’activent qu’au moment où les aliments arrivent dans l’intestin, annonçant le passage du glucose dans le sang. Or il existe chez le diabétique de type 2 à la fois un défaut d’insuline, un déficit de GPL1 et un excès de DPP4 ; plus le diabète est ancien, plus ces anomalies sont prononcées. «Il était donc très séduisant d’agir sur l’activité GLP1pour améliorer le diabète de type2, a souligné le Pr Paul Valensi. Toutefois, l’utilisation thérapeutique de ces hormones intestinales s’est d’abord heurtée à leur demi-vie très brève. Raison pour laquelle les chercheurs ont développé des analogues de la GPL1 (dotés d’une demi-vie plus longue) et des inhibiteurs de la DPP4, enzyme intestinale qui catabolise la GPL1, afin de prolonger l’action de cette dernière.»
La recherche MSD a choisi cette seconde approche et a développé un inhibiteur de la DPP4, la sitagliptine (Januvia) qui a l’avantage de pouvoir être administré par voie orale, alors que les analogues de la GLP1 n’existent que sous forme injectable.
«Outre son mécanisme d’action calqué sur la physiopathologie du diabète de type2, cette nouvelle classe thérapeutique semble aussi être capable de préserver (et peut-être même de régénérer) les cellules bêtapancréatiques dont la destruction progressive fait la gravité du diabète de type2», a déclaré le Pr Michel Marre. Enfin, on observe une réduction de l’appétit et un ralentissement de la vidange gastrique, bénéfices annexes de ces traitements.
Efficace et bien toléré.
Les résultats d’un essai de non-infériorité ayant comparé la sitagliptine (100 mg une fois par jour) à un sulfamide hypoglycémiant, le glipizide (20 mg deux fois par jour), confirment l’efficacité du nouvel antidiabétique : réduction de 0,67 % de l’HbA1C par rapport au taux de départ, p < 0,001 ; 63 % des patients avaient atteint l’objectif à cinquante-deux semaines dans le groupe Januvia contre 59 % dans le groupe glipizide NS. Cet essai montre également la très bonne tolérance de la sitaglipine : notamment sur le poids (–1,5 kg dans le groupe sitaglipine contre + 1,1 kg dans le groupe glipizide p < 0,001) et sur le risque d’hypoglycémies (4,9 % dans le groupe sitaglipine contre 32 % dans le groupe glipizide, p < 0,001).
Les trois essais en monothérapie, ayant évalué l’efficacité et la tolérance de la sitaglipine (100 mg une fois par jour) chez des diabétiques de type 2 avec un taux d’HbA1c entre 7,5 % et 8,1 %, ont montré une réduction du taux d’HbA1C de 0,60 % à 1,05 % par rapport au placebo. Les patients qui avaient les taux les plus élevés d’HbA1C au début de l’essai ont bénéficié de la plus forte baisse. Ces études ont également permis de montrer que la sitaglipine agissait principalement sur les glycémies postprandiales, mais aussi sur les glycémies à jeun. Les marqueurs d’activité des cellules bêta (HOMA-Beta, rapport pro-insuline/insuline) se sont améliorés sous traitement. Enfin, les résultats d’essais en bithérapie – associant sitaglipine et metformine ou sitaglipine et pioglitazone – ont été présentés. Januvia a permis une baisse supplémentaire du taux d’HbA1C de 0,65 % dans l’essai metformine et de 0,70 % dans l’essai pioglitazone (p < 0,001 versus placebo) et a doublé le nombre de patients atteignant l’objectif thérapeutique de HbA1C < 7 % (47 % versus 18 % dans l’essai metformine et 45 % versus 23 % dans l’essai pioglitazone). L’ensemble de ces études a également montré la bonne tolérance de la sitaglipine : pas d’augmentation des hypoglycémies par rapport au placebo, pas de prise de poids et un taux légèrement supérieur au placebo (+ 0,5 à 1,5 %) de : rhinorhées, maux de gorge, céphalées, diarrhées, infections respiratoires hautes, arthralgies, infection urinaires.
«Cette nouvelle classe que l’on pourrait qualifier d’insulinosécrétagogues intelligents constitue un réel progrès dans la prise en charge du diabète de type2, a noté le Pr Paul Valensi. Non seulement, le praticien disposera d’une possibilité supplémentaire d’association –notamment avec la metformine–, mais il pourra probablement aussi préserver l’intégrité des cellules bêta et donc freiner l’évolution de la maladie. Enfin, l’absence de prise de poids et d’augmentation du risque d’hypoglycémie est un point très positif de cette nouvelle approche thérapeutique.»
D’après une conférence de presse organisée par les Laboratoires MSD avec la participation des Prs Paul Valensi (hôpital Jean-Verdun, Bondy) et Michel Marre (hôpital Bichat, Paris).
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