ENVIRON 15 à 30 % des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin ne présentent pas de rémission à long terme avec le traitement conventionnel ; aux États-Unis, cela se traduit par 1 300 décès chaque année. Les transplantations autologues de cellules souches hématopoïétiques représentent un traitement curateur potentiel chez quelques patients dont le lymphome de Hodgkin récidive ou progresse après échec de la chimiothérapie initiale. Malheureusement, cette transplantation de cellules souches hématopoïétiques n’est efficace que chez environ 50 % des patients. Et parmi ceux qui ont une rechute après la greffe, la survie globale est de 55 % à deux ans et de 32 % à cinq ans.
La complicité entre cellules.
Dans la maladie de Hodgkin, les cellules malignes de Sternberg représentent typiquement une petite fraction (0,1 à 10 %) de l’infiltrat ganglionnaire. Elles siègent en effet dans un infiltrat dense inflammatoire composé de diverses cellules : histiocytes, éosinophiles, plasmocytes. Il semble que les cellules de Sternberg attirent ces cellules dans ce micro-environnement en sécrétant des chimiokines et des cytokines. En contrepartie, les cellules immunitaires aident les cellules de Sternberg en sécrétant des facteurs de survie. En théorie, donc, la suppression des cellules de Sternberg pourrait induire une régression ganglionnaire et, éventuellement, prolonger la rémission clinique.
Les CD30 sont exprimés à la surface des cellules de Sternberg et dans les lymphomes anaplasiques à grandes cellules, ainsi que dans les carcinomes embryonnaires, des lymphomes non hodgkiniens à sous-type dérivé de cellules B et des lymphomes à cellules T matures. Étant donné que, en temps normal, l’expression des CD30 est fortement limitée à une population relativement petite de cellules B, de cellules T et une petite portion d’éosinophiles, la suppression des cellules exprimant CD30 pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique sélective. Même si des données cliniques ont suggéré que des anticorps anti-CD30 non conjugués pourraient avoir un intérêt thérapeutique, seule une activité clinique minimale a été rapportée. Des réponses objectives ont été observées chez 6 % des patients ayant un lymphome de Hodgkin recevant le MDX-060 et chez aucun des sujets traités avec le SGN-30.
Le conjugué brentuximab-vedotine.
Afin de stimuler l’action des anticorps anti-CD30 cAC10, on les a liés à de la vedotine (agent anti-tubuline), obtenant un composé appelé brentuximab-vedotine.
C’est ce composé qui a été testé dans le cadre d’un essai de phase I. Cette étude multicentrique, réalisée en ouvert avec escalade de doses de brentuximab-vedotine (de 0,1 à 3,6 mg/kg toutes les trois semaines) a été conduite chez 45 patients de plus de 18 ans présentant un cancer hématologique CD30 positif, récidivant ou réfractaire : principalement des lymphomes de Hodgkin et des lymphomes anaplasiques à grandes cellules. Ces patients avaient déjà reçu en moyenne trois protocoles de chimiothérapie (d’un à sept) et 73 % avaient reçu une transplantation de cellules souches hématopoïétiques autologues.
La dose maximale tolérée a été de 1,8 mg/kg administrée toutes les trois semaines. On a observé des réponses objectives chez 17 patients, dont 11 cas de rémission complète. Parmi les 12 patients qui ont reçu la dose de 1,8 mg/kg, 6 (50 %) ont eu une réponse objective. La durée moyenne de la réponse a été de 9,7 mois. Une régression tumorale a été observée chez 36 (86 %) des 42 patients chez qui on a pu faire cette évaluation.
Les effets adverses les plus habituels, de grade 1 ou 2, ont été fatigue, fièvre, diarrhée, nausées, neutropénie (1 de grade 3) et neuropathie périphérique.
« En conclusion, indiquent les auteurs, le nouveau conjugué anticorps-médicament brentuximab-vedotine a induit des réponses durables, avec des effets secondaires modérés, dans cette étude de phase I. Une régression tumorale a été notée chez 86 % des patients et les symptômes associés à la tumeur, qui touchaient certains patients, ont régressé de 81 %. De nouveaux essais sont nécessaires. »
Anas Younes et coll., New England Journal of Medicine du 4 novembre 2010, pp. 1812-1821.
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