Activateur d'une protéine de choc thermique

Un facteur identifié dans le cancer du sein agressif

Publié le 26/04/2005

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De notre correspondant
à Londres

L'ETUDE BRITANNIQUE a d'abord mis en évidence une forte corrélation entre niveaux élevés d'expression de Brn-3b, d'une part, et de HSP 27, d'autre part ; cela, tant sur des cellules manipulées (transfectées) MCF-7 de cancer du sein que sur des biopsies mammaires (40 biopsies ont été faites chez des patientes présentant soit un cancer, soit une tumeur bénigne du sein). A l'inverse, on observait des niveaux d'expression d'HSP 27 très réduits sur les cellules avec des antisens réduisant l'expression de Brn-3b.
Les chercheurs ont ensuite réalisé des analyses de cotransfection pour déterminer si Brn-3b influençait l'expression de HSP 27. Pour ce faire, un modèle renfermant le promoteur de HSP 27 a été cotransfecté par un plasmide contenant l'ADN codant pour l'une ou l'autre des deux isoformes de Brn-3b : Brn-3b(s) et Brn-3b(l). Cette méthode a montré que chacun des isoformes de Brn-3b multiplie d'un facteur 10 l'activation du promoteur de HSP 27 (p = 0,001 et 0,0004). Ce résultat plaide en faveur d'un rôle direct du facteur Brn-3b dans la régulation de l'expression de HSP 27 au niveau des cellules mammaires cancéreuses.

Récepteurs estrogéniques.
L'équipe londonienne a également étudié la possibilité d'une coexpression de Brn-3b avec les récepteurs estrogéniques (ER). Lors des études de cotransfection où étaient exprimés à la fois les ER et l'une ou l'autre des isoformes de Brn-3b, l'activité du promoteur HSP 27 était de 35 à 40 fois supérieure à celle observée sur les produits contrôles. Surtout, elle était significativement supérieure à celle obtenue dans les épreuves de cotransfection avec soit les ER (p = 0,007), soit HSP 27 isolément (p = 0,001). Ces résultats suggèrent donc un effet potentialisateur entre les deux familles de facteurs.
Par ailleurs, les Britanniques ont pu montrer que le site consensus Brn-3b, localisé, au niveau de la région proximale du promoteur de HSP 27, entre deux demi-séquences ER, était nécessaire à l'activation du promoteur HSP 27. En effet, la création d'une mutation du site Brn-3b se traduisait par la perte de l'activation de HSP 27 lors de l'addition de protéines Brn-3b. Cette mutation induisait, en outre, une perte de la transactivation à médiation ER. L'inhibition de la capacité de liaison des protéines Brn-3b au promoteur HSP 27 semble donc compromettre la fonction de transcription ER.

Stratégies thérapeutiques.
Ces travaux prometteurs suggèrent que le facteur de transcription Brn-3b active, de manière directe et indirecte (à travers son interaction avec les récepteurs estrogènes), l'expression de la protéine de stress HSP 27. Pour le Dr V. S. Budhram-Mahadeo (University College of London, Londres), qui a dirigé l'étude britannique, « il est désormais possible d'envisager des stratégies thérapeutiques où les cellules cancéreuses caractérisées par des niveaux élevés d'expression de Brn-3b pourraient être ciblées, tout en préservant les cellules normales, qui n'expriment que faiblement Brn-3b ».

Sonia A. Lee, Daniel Ndisang, Chandrakant Patel, Jonathan H. Dennis, David J. Faulkes, Corrado D'Arrigo, Laila Samady, Saleha Farooqui-Kabir, Richard J. Heads, David S. Latchman, Vishwanie S. Budhram-Mahadeo. Expression of the Brn-3b transcription factor correlates with expression of HSP-27 in breast cancer biopsies and is required for maximal activation of the HSP-27. « Cancer Res », 2005 (15 Avril) ; 65(8) : 3072-3080.

> Dr BERNARD GOLFIER