15-17 juin 2006 à Biarritz
L’ATHEROSCLEROSE, pendant longtemps attribuée aux seules anomalies lipidiques, est désormais reconnue comme une maladie inflammatoire, au cours de laquelle l’attraction et la réaction des macrophages au niveau de la paroi artérielle joue un rôle majeur.
La participation des macrophages, et donc de l’immunité
innée, est connue depuis une quinzaine d’années, mais, plus récemment, de nombreux travaux ont permis de mettre au jour l’implication de l’immunité adaptative, en particulier des lymphocytes T CD4+, dans le développement de la plaque.
«Les expériences menées par l’équipe de G. Hansson, sur un modèle de souris KO pour les lymphocytesT et B, ont montré que ces lymphocytes TCD4+ de type Th1 sont proathérogènes. Les lymphocytes Th2, considérés jusqu’à il y a encore quatre ou cinq ans comme potentiellement antiathérogènes, pourraient être également proathérogènes», explique le Dr Hafid Ait-Oufella.
C’est en fait sur les processus de régulation en amont que l’unité 689 de l’Inserm a orienté ses travaux de recherche, au niveau des lymphocytes T régulateurs.
L’IL10, une cytokine fortement antiathérogène
Au sein des différents sous-classes de T régulateurs, les Tr1 bloquent la fonction des lymphocytes T pathogènes et produisent de l’IL10, cytokine fortement antiathérogène.
Des travaux réalisés sur un modèle animal ont permis de montrer que la stimulation des Tr1 s’accompagne d’une réduction considérable de la taille des plaques, avec un augmentation marquée de la sécrétion d’IL10 dans le foie et la rate, «véritable déviation de la réponse immune systémique», précise le Dr Ait-Oufella. Les lymphocytes T régulateurs sont produits notamment au niveau du thymus ; c’est en effet au niveau de cet organe que se fait, par l’interaction avec les CD28 et CD80/86 à la surface de la cellule présentatrice d’antigènes l’orientation des lymphocytes vers la fonction T régulatrice.
Chez les souris KO. pour les CD28 et CD80/86, on observe une chute de 90 % des T régulateurs, avec le développement d’un diabète chez les souris NOD. «L’absence de lymphocytes T régulateurs favorise donc les maladies auto-immunes.»
Les travaux récents soulignent que ces mêmes lymphocytes T régulateurs protègent contre le développement de l’athérosclérose.
Cet effet a été mis en évidence par des expérimentations sur des souris chimères, tout comme chez des souris immunodéficientes et sensibles à l’athérosclérose. Sur ce dernier modèle, trois transplantations cellulaires différentes ont été réalisées : des splénocytes (groupe témoin), des splénocytes de CD28 KO (et donc avec une chute des T régulateurs) et des splénocytes de CD28 KO associés à des lymphocytes T régulateurs.
Dans le deuxième groupe, on observe une augmentation de la taille des plaques, tandis que, dans le troisième groupe, la taille des lésions est comparable à celle constatée dans le groupe témoin. On voit ainsi que les T régulateurs préviennent l’augmentation de la taille des lésions. En outre, l’injection de T régulateurs s’accompagne d’une stabilisation des plaques, moins sujettes aux ruptures, qui sont responsables des accidents ischémiques chez l’homme.
A l’inverse, l’injection d’anti-CD25 chez la souris ApoE KO détruit la population régulatrice et induit une accélération de la maladie athérosclérotique. Des travaux ont par ailleurs permis de mettre en avant l’action cellulaire du TGF bêta, indispensable à la fonction suppressive des T régulateurs.
Les expérimentations actuelles visent à expandre les lymphocytes T régulateurs, avec une action ciblée dirigée contre les antigènes de la plaque d’athérosclérose.
Il a récemment été montré, sur un modèle murin, que l’administration d’un antigène de plaque à faible dose induit un phénotype de type T régulateur (Tr1 avec production d’IL10) et permet une régression de la taille des plaques.
D’après la communication de Hafid Ait-Oufella, Inserm U689, hôpital Lariboisière, Paris.
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