Après échec d'une monothérapie, une bithérapie doit être prescrite, avec ou sans insuline (voir aussi encadré 4). Ainsi, il n'est pas recommandé de prescrire une autre monothérapie, en raison de l'absence de preuves de l'efficacité d'une telle stratégie (faute d'études comparatives). D'autre part, la metformine étant considérée comme incontournable, la règle est de lui associer un autre antidiabétique oral.

Par ailleurs, il n’est pas recommandé d’associer deux médicaments de même mécanisme d’action.