DIABÈTE : LES HYPOGLYCÉMIES

INTRODUCTION

Finalité de la prise en charge du diabète, l’amélioration de l’équilibre glycémique s’accompagne d’une augmentation du risque hypoglycémique, avec des conséquences multiples, neurologiques et traumatiques notamment. La survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient diabétique de type 2 prédit également un excès de risque de mortalité et d’événements cardiovasculaires. L’anxiété qu’elle génère, pour le sujet et son entourage, altère la qualité de vie et conduit à une inobservance ainsi qu’à des difficultés d’intensification thérapeutique nécessaire à l’obtention d’un équilibre glycémique optimal. En ligne de mire, les patients diabétiques de type 1 et surtout de type 2, particulièrement ceux âgés de plus de 65 ans sous sulfamides hypoglycémiants, sous glinides (répaglinide) ou sous insuline. En effet, si les hypoglycémies sévères sont plus fréquentes au cours du diabète de type 1, la prévalence du diabète de type 2 est vingt fois supérieure.

DÉFINITION

Une hypoglycémie n’est pas définie par des symptômes cliniques mais par un niveau de glycémie. En effet, une hypoglycémie peut être asymptomatique. Certains patients diabétiques peuvent ressentir des signes adrénergiques du fait de la chute brutale de la glycémie sans pour autant que l’hypoglycémie soit avérée. La définition de l’hypoglycémie selon l’Association américaine du diabète (ADA) et l'Endocrine society repose sur une glycémie capillaire ≤ 0,7 g/L (ou ≤ 3,9 mmol/L) (1). La valeur limite habituellement retenue en France, en particulier par la Société française d’endocrinologie, est de 0,60 g/L (3,3 mmol/L). Ces niveaux glycémiques ne doivent pas obligatoirement déclencher un resucrage mais imposent de réaliser des contrôles rapprochés, d’adapter l’activité physique et les thérapeutiques (1). Une hypoglycémie est qualifiée de sévère si elle nécessite l’intervention d’un tiers.

ÉPIDÉMIOLOGIE

De nombreuses études démontrent la fréquence élevée des hypoglycémies, notamment celles qui sont sévères, lors du diabète de type 1 (DT1) mais également de type 2 (DT2). L’étude française en vie réelle multicentrique observationnelle Dialog relève que 13,4 % des DT1 et 6,4 % des DT2 sous insuline présentent au moins une hypoglycémie sévère au cours d’un seul mois de suivi (2). Chez les DT1, l’incidence des hypoglycémies est évaluée à 8,6 événements/patient/mois pour l’ensemble des hypoglycémies et à 1,6 événement/patient/mois pour les hypoglycémies sévères (4 et 1,5 respectivement chez les DT2).
Le groupe de travail de l’ADA et de l’Endocrine society (1) a évalué la prévalence des hypoglycémies sévères entre 115 et 320/100 patients/année dans le DT1 et entre 35 et 70/100 patients/année dans le DT2. Les hypoglycémies sont logiquement plus fréquentes chez les diabétiques proches des objectifs thérapeutiques (HbA1c < 6,5-7 %). D’ailleurs, dans toutes les grandes études, le nombre d’hypoglycémies dans les bras « traitement intensif » était triplé : 62 versus 39 dans le DCCT (3) ; 3,1 versus 1,0 dans Accord (4) ; 0,6 versus 0,3 dans Advance (5) ; 1,8 versus 0,4 dans UKPDS (6) ; 3,8 versus 1,8 dans VADT (7).
Chez les patients traités par sulfamides hypoglycémiants, les hypoglycémies peuvent être plus graves et plus prolongées, surtout en cas d’insuffisance rénale. Une méta-analyse a étudié les hypoglycémies chez plus de 500 000 DT2, selon qu’ils étaient sous sulfamides ou sous insuline (8). Sans surprise, ces deux médicaments augmentent le risque hypoglycémique, et celui-ci est le plus élevé sous insuline.
Dans l’enquête nationale française Entred, 9 % des DT2 déclarent avoir présenté au moins une hypoglycémie sévère pendant l’année et 4 % trois hypoglycémies sévères ou plus (9). Parmi les diabétiques de type 2 traités par insuline, 29 % des patients traités par insulinosécréteurs (principalement les sulfamides et la glinide) déclarent une hypoglycémie sévère dans l’année, contre 2,5 % chez les patients traités ni par insuline, ni par sulfamides, ni par glinide. Quant aux patients sous insulinosécréteurs mais sans insuline, 7 % ont ressenti une hypoglycémie sévère dans l’année. Par ailleurs, les hypoglycémies sont plus fréquentes chez les sujets très âgés.
Selon une grande étude épidémiologique, les insulinosécréteurs sont responsables des hypoglycémies dans la presque totalité des DT2 traités par des antidiabétiques oraux (répaglinide : 40 % ; sulfamide : 52 %) (10).
La metformine, les inhibiteurs des alpha-glucosidases (acarbose…), les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) et les agonistes du récepteur du GLP1 ne sont jamais directement la cause d’une hypoglycémie chez les patients diabétiques, en l’absence d’association avec les sulfamides ou les glinides.

SYMPTOMATOLOGIE DES HYPOGLYCÉMIES

En premier lieu apparaissent les signes adrénergiques, comme les palpitations, les tremblements, les sueurs diffuses, l’érection pilaire, la pâleur, la fringale. Surviennent ensuite les signes de neuroglucopénie : ralentissement intellectuel, troubles de la vue, de la parole et de l’équilibre, troubles du comportement, syndrome confusionnel, troubles de l’humeur, épilepsie, coma. Les hypoglycémies nocturnes se manifestent plus particulièrement par des troubles du sommeil, de l’agitation, des cauchemars, des sueurs nocturnes, une fatigue inexpliquée au réveil.
Ces signes sont variables d’un individu à l’autre et peuvent disparaître au cours de l’évolution de la maladie. Les formes trompeuses peuvent se manifester par de la confusion, des troubles du comportement et/ou des chutes. Les formes silencieuses sont très fréquentes, d’autant que la répétition des hypoglycémies abaisse le seuil de déclenchement de la réaction adrénergique lors d’un épisode suivant. Par conséquent, les patients peuvent alors présenter d’emblée des signes de neuroglucopénie. Le défaut de la contre-régulation hormonale est dû à une dysfonction sympatho-adrénergique en réponse à l’hypoglycémie (1).

CONSÉQUENCES

Les conséquences des hypoglycémies sont multiples :

→ Risque et mortalité cardiovasculaires
Les hypoglycémies ont un rôle supposé dans le « Dead in bed » syndrome. Elles allongent l’intervalle QTc, favorisant les troubles du rythme ventriculaire. Elles induisent également une réponse adrénergique et une hypokaliémie pro-arythmogènes (11). Un antécédent d’hypoglycémie sévère serait associé à un risque de mortalité majoré par un facteur 3,4 à cinq ans (IC 95 % 1,5-7,4, p< 0,005) (12).
Une étude conduite à partir d’une base de données à Taïwan a quantifié les différents risques en fonction de l’existence ou non d’hypoglycémies : accident vasculaire cérébral (HR = 2,55 ; IC 95 % 2,24-2,9), maladie coronaire (HR = 2,35 ; IC 95 % 2,06-2,68), maladie cardiovasculaire (HR = 3,19 ; IC 95 % 2,94-3,47) et mortalité totale (HR = 3,49 ; IC 95 % 3,01-4,05) (13).
Dans une étude rétrospective cas témoin comparant des sujets ayant présenté au moins une hypoglycémie sévère versus des sujets indemnes, ces accidents d’hypoglycémies semblent associés à un risque plus élevé de survenue d’événements vasculaires, justifiant une étroite surveillance des patients sujets aux hypoglycémies. Le groupe hypoglycémie présentait des risques significativement plus élevés d’événements cardiovasculaires (HR = 2,00 ; IC 95 % 1,63-2,44) et de complications microvasculaires (HR = 1,76 ; 1,46-2,11) (14).
En conclusion, la survenue d’une hypoglycémie sévère chez un patient DT2 prédit un excès de risque de mortalité et d’événements cardiovasculaires. Pour autant, la preuve formelle d’un lien de causalité entre hypoglycémies et morbi-mortalité cardiovasculaire chez le patient diabétique fait l’objet de débats. En effet, la survenue des hypoglycémies pourrait ne constituer qu’un marqueur de fragilité et non être une cause directe d’accident cardiovasculaire.

→ Retentissement sur les fonctions cognitives
Dans les essais DDCT-EDIC chez des patients DT1, lorsque l’HbA1c est la plus élevée, on observe un déclin modéré mais significatif sur la vitesse d’exécution des performances psychomotrices, ce qui indique le rôle négatif d’un mauvais équilibre glycémique (15). En revanche, ni la fréquence, ni la sévérité des hypoglycémies ne sont associées au déclin cognitif. Cela constitue un élément très rassurant pour ces patients souvent jeunes (16).
Au cours du DT2, il existerait une majoration du risque de démence avec un risque attribuable aux hypoglycémies sévères dans l’apparition d’une démence estimé à 2,39 % par an (17).
The Edinburgh Type 2 Diabetes Study établit également une relation négative entre la fréquence des hypoglycémies sévères et les capacités cognitives (18). Cet impact des hypoglycémies sur le risque de démence a été conforté par une autre étude avec un suivi de 12 ans qui conclut, d’une part, que les hypoglycémies doublent le risque de démence (34,4 % versus 17,6 %, p = 0,001) et, d’autre part, que les démences triplent le risque d’hypoglycémie (14,2 % versus 6,3 %, p = 0,001) (19).

→ Qualité de vie
La qualité de vie et la satisfaction du traitement sont altérées en cas d’hypoglycémies, avec une réduction significative de la mobilité (OR : 1,93) et des activités quotidiennes (OR : 1,78), des douleurs et de l’inconfort (OR : 2), de l’anxiété et de la dépression (OR : 2,31) (20). Dawn2, étude internationale, révèle que 50 % des patients DT2 et 6 % des patients DT1 sont très inquiets du risque d’hypoglycémie (21-22-23). Cette crainte gagne les proches : 73 % des membres de la famille des patients sous insuline craignent la survenue d’épisodes d’hypoglycémie, notamment nocturnes.

→ Hospitalisations
Les taux d’hospitalisation pour hypoglycémie sont deux fois supérieurs chez les patients de plus de 75 ans (24). En plus des importants désagréments pour les patients (et leur famille) d’être hospitalisés, de manière globale, l’impact médico-économique des hypoglycémies est important. Aux coûts directs (services de secours, séjours aux urgences, hospitalisations, etc.) s’ajoutent les coûts indirects, à court terme (arrêts de travail, productivité en baisse) ou plus tardivement (renforcement de l’autosurveillance glycémique et du suivi infirmier et/ou médical, intensification thérapeutique freinée majorant le risque de complications micro voire macrovasculaires). Une étude menée à partir des données PMSI en 2012 a comptabilisé 27 218 séjours liés à une hypoglycémie sévère chez 23 470 patients (durée de séjour de 8,1 jours) (25). 10,6 % des patients ont été hospitalisés au moins deux fois dans l’année pour ce motif. 60,6 % des patients hospitalisés avaient plus de 65 ans. Le coût moyen par séjour était de 4 254 euros, avec un total annuel de 116 millions d'euros soit 1,7 % des coûts totaux du diabète en France (26).
Du reste, les hypoglycémies (surtout si elles sont sévères et prolongées) peuvent parfois être responsables du décès : accidents de la route, lésions neurologiques et, probablement, troubles du rythme.

CONDUITE À TENIR

→ Devant une hypoglycémie modérée
Pour le patient, la conduite est codifiée en six étapes : cesser toute activité ; doser sa glycémie capillaire ; resucrer de principe si la glycémie n’est pas réalisable et se resucrer au moyen de 15 g de glucides ; consigner l’épisode dans le carnet de suivi ; vérifier à distance que la glycémie remonte ; modifier si besoin le traitement.
Attention de ne pas surcompenser lors de la correction d’une hypoglycémie au-delà de 15 g de sucre. Les sucres rapides sont à privilégier (un petit pack de jus de fruit, trois morceaux de sucre, la moitié d’une canette de boisson sucrée, ou deux cuillères à café de confiture ou de miel). Ne pas hésiter à apporter des glucides complexes ou à avancer le repas. Plusieurs pièges sont à éviter, en particulier celui d’apporter un excès de glucides du fait de la fringale qui expose au risque de rebond hyperglycémique, mais aussi choisir des aliments trop gras ou trop longs à être assimilés tels que les pâtes à tartiner à la noisette, par exemple.

→ Devant une hypoglycémie sévère
Si le diabétique est conscient, le resucrage per os doit être tenté. Le cas échéant, l’entourage familial ou proche doit être en mesure d’injecter une dose de 1 mg de glucagon, en intramusculaire ou en sous-cutané. La mise à disposition prochaine de glucagon administré par voie nasale devrait rendre de très importants services, notamment chez les enfants diabétiques de type 1.
En milieu médical, le patient nécessite la mise en place d’une perfusion d’une solution de glucose à 10 %, avec une injection si besoin d’une ampoule de glucosé à 30 %.
Chez les patients traités par sulfonylurées (sulfamides hypoglycémiants), l’injection de glucagon est, en principe, contre-indiquée du fait d’une stimulation possible de la sécrétion endogène d’insuline. Une perfusion de glucose doit être installée pour une durée supérieure de deux à trois fois la demi-vie de la sulfonylurée en cause.

→ Les raisons de la survenue de l’accident hypoglycémique doivent être analysées au décours de l’épisode : délai trop long entre l’injection d’insuline (ou la prise de la sulfonylurée) et l’ingestion de glucides (avec un risque majoré en cas de gastroparésie), effort physique imprévu non précédé d’une diminution de dose d’insuline ou d’une collation glucidique, erreur dans le traitement voire prescription inadaptée ou contre-indication (insuffisance rénale…), diminution des besoins en insuline lors de la guérison d’événements intercurrents tels que la grippe, un acte chirurgical, l’arrêt d’un traitement hyperglycémiant (en particulier les glucocorticoïdes).
La prévention repose sur l’éducation du patient, abordant l’adaptation des doses d’insuline en fonction de l’alimentation et de l’effort physique, sur la nécessité de ne pas retarder les repas, de toujours avoir du sucre sur soi et de vérifier sa glycémie au moindre doute, notamment avant de conduire un véhicule.

→ Valeurs de l’HbA1c. L’élément majeur de prévention du risque hypoglycémique est la juste détermination de l’objectif de l’hémoglobine glyquée (27).
• Pour la plupart des diabétiques : HbA1c ≤ 7 % (glycémie moyenne de 1,50-1,60 g/l). Idéalement : glycémie à jeun < 1,30 g/l et glycémie post-prandiale < 1,80 g/l.
• Chez des diabétiques de découverte récente, avec une bonne espérance de vie (plus de quinze ans) sans affection cardiovasculaire : HbA1c = 6 % à 6,5 %, si cet objectif peut être atteint sans effet secondaire et sans hypoglycémie.
• Chez des diabétiques compliqués, à risque hypoglycémique, à faible espérance de vie, avec des comorbidités notamment rénale et cardiovasculaire ou si les objectifs sont difficiles à atteindre ou en cas d’hypoglycémies : HbA1c = 7,5 % à 9 % selon la sévérité de l’état clinique et le mode de traitement comportant des risques hypoglycémiques.