Lorsqu’une tumeur présente un phénotype microsatellite instable (MSI), les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire se révèlent extrêmement efficaces. Ces tumeurs MSI concernent les cancers colorectaux (5 % des stades métastatiques et 15 % des stades non métastatiques) mais aussi – à des degrés variés – tous les types de cancers primitifs, à commencer par ceux de l’endomètre et, dans une moindre mesure, ceux de l’intestin grêle, de l’estomac et de l’œsophage (de l’ordre de 15 %), plus rarement ceux du pancréas et des voies biliaires.
Dans le cancer colorectal MSI, « l’espoir, chez ces patients, certes peu nombreux, est désormais la préservation d’organes, avec des essais en cours », résume le Pr Thierry André, chef du service d’oncologie médicale (hôpital Saint-Antoine, AP-HP).
L’instabilité microsatellite est liée à une déficience sporadique acquise (dont l’incidence augmente avec l’âge) ou constitutionnelle (syndrome de Lynch, pour un quart environ des tumeurs MSI) du système MisMatch Repair (MMR). « Le caractère MSI de la tumeur représente une voie de carcinogenèse commune à plusieurs types de cancer : tous pourraient potentiellement être aussi répondeurs à ces immunothérapies par anti-PD1/anti-PDL1 ± anti-CTLA4 », souligne le Pr André. En cancérologie digestive, plusieurs autorisations de mise sur le marché ont été délivrées entre 2020 et 2023.
Dans les cancers colorectaux MSI métastatiques
« Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires par anticorps anti-PD1, essentiellement le pembrolizumab et le nivolumab, en monothérapie ou en association avec un anti-CTLA4 (ipilimumab), ont été développés avec un succès impressionnant chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique MSI », résume le Pr André.
Après les bons résultats du pembrolizumab en première ligne en phase 2 (1), l’actualisation à cinq ans de l’essai Keynote 177 a été présentée au congrès de l’Esmo (2,3). Avec une médiane de suivi de 73,3 mois, le pembrolizumab a doublé la médiane de survie sans progression (16,5 contre 8,2 mois). Quelque 61,4 % des patients n’avaient pas connu de progression de la maladie à trois ans, ils sont encore 34 % à cinq ans. « Ce qui suscite l’espoir que, pour la première fois, il soit possible de guérir une maladie métastatique, du moins contrôler sa progression, grâce à un traitement médical », s’enthousiasme l’oncologue.
Dans les cancers MSI non métastatiques
En situation néoadjuvante, l’inhibition des points de contrôle immunitaire est une approche assurément prometteuse. Cette stratégie vise à réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie, voire envisager la conservation de l’organe pour les tumeurs du côlon, du rectum ou de l’estomac, en cas de réponse complète constatée à l’endoscopie.
« Dans le cancer du rectum localisé, une phase 2 avec le dostarlimab est en cours (essai Azur), devant inclure environ 150 patients dans une dizaine de pays, pointe le Pr André. Il faut prendre conscience que ce traitement par dostarlimab remplace le long parcours de radiochimiothérapie suivi d’une chirurgie mutilante par une simple injection d’anti-PD1 toutes les trois semaines, permettant d’essayer d’éviter la chirurgie. » Dans le cas du cancer du côlon, des études randomisées avec un traitement néoadjuvant par anti-PD1 sont prévues.
(1) D.T Le et al. N Engl J Med. 2015 ;372(26):2509-20
(2) T. André et al. N Engl J Med. 2020 ;383(23):2207-18
(3) K-K Shiu et al. ESMO 2023; LBA32
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