DE NOTRE CORRESPONDANT
LES AMÉNORRHÉES hypothalamiques (AH), qui sont en relation avec un déséquilibre chronique des apports énergétiques, fréquemment d’origine psychologique (comme dans le stress ou chez l’anorexique) ou associé à l’exercice musculaire intensif (aménorrhée des athlètes), représentent plus de 30 % des cas d’aménorrhée chez la femme en âge de procréer. La découverte de taux bas de leptine dans l’AH a conduit à proposer l’utilisation thérapeutique de cette hormone. Dans une étude de preuve de concept antérieure, en ouvert, l’équipe de Christos Mantzoros avait observé les résultats encourageants de l’administration sous-cutanée de metreleptine (leptine recombinante humaine).
Afin de vérifier l’efficacité de l’hormone à plus long terme, les chercheurs ont conduit un essai randomisé en double aveugle contre placebo chez 20 participantes (9 recevant un placebo, 11 traitées par la metreleptine) sur une période de plus de 36 semaines. Les résultats portent sur 19 patientes, après un abandon dans le groupe traité. L’indice de masse corporelle (IMC) s’est peu modifié dans le groupe traité (20,8 kg/m2 à 36 semaines vs 21,1 au début de l’essai), même s’il s’est produit, durant les 24 premières semaines de traitement, une perte progressive de la masse grasse corporelle totale dans le groupe metreleptine (2,02 kg de graisses par rapport au groupe placebo), ce qui a conduit à des adaptations des doses.
Règles, ovulation, grossesse.
Parallèlement à une augmentation significative des taux sériques de leptine (26 ng/ml vs 3,54 dans le groupe placebo, au bout de 4 semaines de traitement), un retour des règles est observé chez 7 des 10 femmes traitées (contre 2 des 9 patientes sous placebo, p = 0,0046), entre 4 et 32 semaines après le début de l’étude. Chez 4 de ces femmes, les cycles étaient ovulatoires (taux de progestérone › 10 ng/ml en milieu de phase lutéale). Une d’entre elles est devenue enceinte à la 24e semaine de traitement.
Sur le plan hormonal, une augmentation significative des concentrations en estradiol et en progestérone a été notée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo, sans qu’on observe de différences pour les taux de LH et de FSH. Une élévation significative de la fT3 (triiodothyronine), mais non de la TSH ou de la fT4 (thyroxine libre) a été enregistrée dans le groupe metreleptine. Les auteurs observent en outre, une réduction de la cortisolémie, ainsi qu’une augmentation du rapport IGF1/IGFBP-3 de la protéine 3 de liaison chez les femmes traitées par la leptine.
Formation osseuse.
En dépit de l’absence de différences de la densité minérale osseuse (DMO) entre les deux groupes durant la période de traitement, il est intéressant de noter une augmentation rapide (à partir de 4 semaines) des concentrations en ostéocalcine, un marqueur important de la formation osseuse, chez les femmes traitées (p = 0,0019), même si l’on observe un retour aux valeurs initiales lors du suivi à 52 semaines. Cette action ne s’étend pas à la phosphatase alcaline osseuse ou à l’ostéoprotégérine.
Sur le plan de la tolérance, un rash érythémateux au point d’injection a été noté chez une patiente (disparaissant après l’arrêt du traitement) et une perte de poids persistante a conduit à la sortie de l’essai.
Un traitement de 36 semaines, par la leptine recombinante, de patientes présentant une aménorrhée hypothalamique permet donc d’obtenir la restauration des règles (dont plus de 50 % de cycles ovulatoires) et l’amélioration de plusieurs témoins hormonaux et d’un paramètre majeur du métabolisme osseux, l’ostéocalcine. D’autres études, plus étalées dans le temps, diront si ce traitement agit également sur la densité osseuse. La présence passagère d’anticorps anti-leptine dans cette étude n’a pas affecté les taux de leptine libre, qui se sont maintenus à un niveau élevé tout au long de la période de traitement.
SH Chou, CS Mantzoros et coll. Leptin is an effective treatment for hypothalamic amenorrhea. Proc Ntl Acad Sci USA (2011) Publié en ligne.
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