Les
effets du GLP1 pourraient être médiés par l’hyperexpression du SGLT2 et du GLUT2 dans les cellules alpha-pancréatiques. C’est en tout cas ce que tendent à montrer des cultures de cellules alpha en présence ou non de GLP1. Avec ce dernier, les ARN du SGLT2 et du GLUT2 étaient augmentés et celui du glucagon était diminué : on sait que la dérégulation du glucagon (non freiné par l’hyperglycémie et, inversement, trop bas en cas d’hypoglycémie) est un élément important de l’auto-entretien de l’hyperglycémie dans le diabète de type 2.
Des études physiopathologiques à confirmer chez les patients
C’est bien entendu chez l’humain, en observant directement la morbimortalité cardiovasculaire que l’on pourra au mieux attribuer, ou non, aux GLP1 un effet bénéfique à ce niveau. Néanmoins, certains relais physiologiques chez l’animal sont intéressants. Une étude sophistiquée chez le rat rendu obèse grâce à un régime hypercalorique et hyperlipidique a montré que de nombreuses anomalies liées à l’obésité, comme la dysfonction endothéliale, étaient corrigées par le liraglutide. À nouveau, on sera surtout content d’observer une confirmation chez le patient diabétique.
Des anomalies sécrétoires dans le diabète gestationnel ?
La physiopathologie précise du diabète gestationnel reste incertaine, même si le défaut d’adaptation nécessaire de l’insulinosécrétion est avéré. Une carence en GLP1 pourrait être responsable de cette inadaptation. L’hypothèse a été testée sur des femmes enceintes présentant, ou non, un diabète gestationnel et bénéficiant d’une hyperglycémie provoquée par voie orale. À jeun, le niveau de GLP1 était significativement moins élevé en cas de diabète gestationnel, une anomalie retrouvée, mais non significativement, aux autres temps du test. Les anomalies sécrétoires du GLP1 sont peut-être à incriminer dans le développement du diabète gestationnel
Plusieurs travaux dans Alzheimer
Des études expérimentales d’un modèle d’Alzheimer chez le rongeur indiquent que le liraglutide pourrait limiter les dépôts de substance amyloïde, un marqueur/cause de la maladie d’Alzheimer. Le médicament a été administré à deux groupes de patients présentant un Alzheimer modéré. Des paramètres très sophistiqués ont été étudiés, reflétant la fonction cognitive, les dysfonctions synaptiques et, globalement, l’évolution de la maladie. Il est possible que le liraglutide ait un effet favorable à ce niveau, une « découverte » nécessitant bien entendu des confirmations.
D’ailleurs, une autre étude a cherché cette possibilité chez des diabétiques bénéficiant d’une panoplie d’antidiabétiques divers : sulfamides hypoglycémiants, glinides, inhibiteurs des alphaglucosidases, glitazones, metformines, gliptines, insuline et pour terminer agonistes du GLP1. Les patients qui avaient bénéficié de traitement plus court de GLP avaient un degré d’atrophie cérébrale supérieur à ceux ayant bénéficié d’un traitement long. Les autres antidiabétiques étaient sans effet.
Il s’agit donc d’une deuxième étude suggérant l’utilité des GLP pour la prévention de l’Alzheimer débutant, cette fois-ci chez les patients diabétiques qui y sont déjà prédisposés.
Métabolisme osseux : un argument supplémentaire chez les obèses
Un rôle bénéfique du GLP est suggéré sur le métabolisme osseux, et en particulier dans la prévention de la diminution de la masse osseuse chez l’obèse perdant beaucoup de poids. Ceci a été confirmé dans un groupe d’obèses sous régime très hypocalorique, bénéficiant de liraglutide : la perte de masse osseuse a été 4 fois plus forte sans liraglutide ; l’ostéocalcine était augmentée de 12 % sous GLP1. Ces constatations sont un argument complémentaire pour les adeptes de l’utilisation des GLP chez les obèses non diabétiques.
Des cothérapies originales tous azimuts
Les données sur les GLP2 sont actuellement moins populaires que celles sur le GLP1. Les deux molécules ont été associées, chez les non diabétiques et les diabétiques. Le taux de GLP2 est corrélé à l’indice de masse corporel (IMC) et à l’insulinorésistance ; il l’est également avec l’insulinémie à jeun et postprandiale.
Toutes ces données sur des sujets sains disparaissent, tout ou partie, chez les diabétiques ; mais l’adjonction de GLP2 permet de diminuer les doses de GLP1, pour observer les effets attendus sur la glycémie et le poids. En revanche, surviennent des anomalies des paramètres de l’inflammation et des lipides. La conséquence principale est inattendue : en cas d’utilisation de DPP4, comme le taux de GLP2 va augmenter, cela pourrait entraîner des effets indésirables notamment sur certaines fractions lipidiques.
Plusieurs combinaisons de polypeptides dans le diabète de type 2 via des protéines de fusion sont proposées depuis plusieurs années, par exemple une protéine de fusion associant le GLP et le GIP. Il y a des raisons théoriques de penser que leurs actions pourraient être synergiques – le GIP seul pour le moment n’est pas retenu comme molécule active. Chez les rats, cette cothérapie a entraîné par exemple des améliorations de l’hémoglobine glyquée, ou du poids, à des doses de GLP plus faibles que celles nécessaires sous GLP seul. La conclusion provisoire est que l’addition de GIP pourrait permettre de réduire les doses de GLP nécessaires pour contrôler la glycémie des diabétiques de type 2.
Une autre cothérapie, GLP-glucagon, a été présentée : une phase I très classique sur des sujets normaux en discret surpoids et recevant des doses croissantes de la cothérapie, avec études pharmacocinétiques, signes vitaux classiques et tolérance, recherche d’anticorps. À ce stade très préliminaire, les résultats avec une injection hebdomadaire, encouragent à prévoir une phase II puis III.
Nouveau mode d’administration
Le système ITCA 650 est une des nouveautés les plus prometteuses dans le domaine des GLP. Il s’agit de l’exenatide, mais administré en sous-cutané par une mini-pompe osmotique qui délivre le produit en continu pendant des mois, donc un GLP de très longue durée. Une étude randomisée en double aveugle contre placebo a été menée chez 60 diabétiques de type 2 très déséquilibrés, HbA1c› 10 %. Après 39 semaines, on observe une diminution moyenne de l’HbA1c de 2,8 %, 22 % sont ‹ 7 %, le tout accompagné d’une perte de poids et observable dès la 6e semaine.
Un plan complet de développement est en cours, puisqu’ont été également présentées des études animales de toxicologie locale et générale dont on attend la suite avec impatience.
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