Alors que les trithérapies sont très sensibles aux résistances (du fait d’une importante résistance à la clarithromycine principalement), les quadruples thérapies permettent de passer outre ce problème. Car les résistances continuent d’augmenter et classent la France dans les pays à forte résistance. Selon une enquête portant sur l'année 2018, les résistances en Europe des souches de H. pylori étaient de 21,6% pour la clarithromycine (9,9% en 1998), 16,3% pour la levofloxacine (14,1% en 2008) et 39,1% pour le métronidazole (33,1% en 1998).