La chimiothérapie reste le traitement de base en première intention dans les CCA non opérables, mais la survie médiane n’est que de 12 mois. Le ciblage moléculaire a ouvert la voie à des thérapies ciblées. « Dans les cholangiocarcinomes intrahépatiques, on estime que 40 à 45 % des tumeurs ont des anomalies moléculaires, qui pourraient bénéficier d’un traitement spécifique », remarque le Pr Jean-Frédéric Blanc (CHU de Bordeaux). Elles sont moins nombreuses dans les CCA extra-hépatiques (environ 20 à 25 %), et quelque peu différentes.
Des thérapies ciblées en deuxième intention
Les anomalies moléculaires les plus étudiées, pour lesquelles des traitements sont disponibles, sont : la mutation IDH1 (enzyme mitochondriale impliquée dans la croissance tumorale), les fusions du gène FGFR2 (cibles de plusieurs médicaments), les mutations BRAF, le statut HER2 (en immunohistochimie et biologie moléculaire), et l’instabilité microsatellitaire (MSI). Après la chimiothérapie de première intention, des études ont montré l’intérêt des traitements ciblés adaptés aux anomalies moléculaires en deuxième intention. Ce qui suppose d’anticiper et de rechercher ces anomalies précocement.
Dans le cadre de l’accès précoce, plusieurs molécules sont disponibles. L’ivosidenib cible les mutations IDH1, avec un prolongement significatif de la survie sans progression. Vis-à-vis de la fusion du gène FGFR2, plusieurs traitements sont disponibles, dont deux en accès précoce : le pemigatinib et le futibatinib. Ceux-ci améliorent la survie sans progression et la survie globale. D’autres molécules, dont le zanidatamab, s’adressent à l’amplification HER2. « Toutes ces thérapies ciblées ont fait la preuve d’une meilleure réponse, d’un meilleur contrôle de la maladie dans le temps et d’une augmentation de la survie globale », insiste le cancérologue.
En l’absence d’anomalie moléculaire, on continue à prescrire en deuxième ligne des traitements plus classiques de chimiothérapie. Il existe de nouvelles chimiothérapies en cours de développement, qui pourraient avoir un intérêt dans cette situation. Ainsi, l’irinotecan nanoliposomal (Nal-IRI), qui a prouvé son efficacité en seconde intention, est maintenant proposé en option dans les recommandations. Lorsque les tumeurs sont limitées au foie sans extension extra-hépatique, des traitements endovasculaires, tels que la radioembolisation, peuvent être proposés. Leur niveau de preuve est plus faible, et ils sont toujours à associer au traitement par voie générale.
L’immunothérapie à l’assaut des standards thérapeutiques
L’immunothérapie permet d’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie. Ainsi, l’association de l’immunothérapie à la chimiothérapie deviendra vraisemblablement le traitement standard de première ligne.
Présentée en janvier 2022, l’étude de phase III Topaz I a montré que le durvalumab (anti-PDL1), associé à la chimiothérapie cisplatine-gemcitabine, améliore la survie globale, le taux de réponse et de contrôle de la maladie, sans provoquer plus d’effets indésirables que la chimiothérapie seule. Son efficacité étant indépendante du statut MSI, cette association d’immunochimiothérapie pourrait changer le standard thérapeutique et être proposée en première intention. Mais elle n’a pas encore d’autorisation de mise sur le marché en France. Une autre immunothérapie, le pembrolizumab (anti-PD1) fait l’objet d’une étude dans le même contexte, mais les résultats ne sont pas encore publiés. « Le screening moléculaire va changer les modalités de prise en charge. Nous devons maintenant nous approprier toutes ces nouveautés et les appliquer à la pratique clinique », conclut le Pr Blanc.
D’après un entretien avec le Pr Jean-Frédéric Blanc (CHU de Bordeaux)
(1) Hollebecque A. ESMO 2022, Abstract n°LBA12
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