Les inhibiteurs de PARP au rendez-vous de l’ESMO

Trois iPARP déjà utilisés pour le traitement des rechutes ont été évalués : le veliparib dans l'étude américaine VELIA (1), le niraparib dans l'essai PRIMA (2) conduit par le réseau ENGOT (European Network for Gynaecological Oncological Trial) et enfin l’olaparib dans l'étude académique PAOLA-1 (3), également dans le réseau ENGOT mais menée par le groupe français ARCAGY-GINECO et présentée en session présidentielle par la Pr Isabelle Ray-Coquard.

Des progrès très significatifs avec les iPARP 

« Ces trois études de phase III vont toutes dans le même sens : elles montrent que l’adjonction d’un iPARP au traitement standard augmente la survie sans progression de 5 à 6 mois, se félicite le Pr Pujade-Lauraine. C’est la première fois depuis plus de 20 ans qu’on progresse très significativement dans le traitement initial du cancer de l’ovaire, alors que les patientes atteintes de ces tumeurs avancées en stade III ou IV, qui représentent la majorité des cancers de l’ovaire, rechutaient pour les trois quarts d’entre elles dans un délai moyen de 12 à 18 mois ». Le bénéfice est surtout marqué chez les patientes qui ont un test HRD (Homologous Recombination Deficiency) positif, témoignant d’un défaut de réparation de l’ADN, soit la moitié des patientes, avec dans ce cas, une survie sans progression majorée d’au moins un an. Il est trop tôt pour affirmer aujourd’hui qu’on améliore le taux de guérison, actuellement de 25 à 30 %, mais on espère l’augmenter de façon significative grâce à cette nouvelle classe thérapeutique.

PRIMA et PAOLA prescrivaient l’iPARP après la chimiothérapie, tandis que VELIA l’associait à la chimiothérapie, ce qui ne semble pas être la stratégie à retenir. À noter dans PAOLA que les patientes recevaient aussi un antiangiogénique, le bevacizumab, et que l’olaparib amenait un bénéfice supplémentaire. Ces iPARP sont administrés par voie orale et leur toxicité est relativement modeste, avec essentiellement des nausées, qu’on peut limiter, et un risque d’anémie et de fatigue.

À l’avenir, les patientes auront donc à leur disposition les iPARP de façon certaine lorsque la tumeur est HRD positive. Pour celles dont la tumeur est HRD négative et pour lesquelles le bénéfice avec les iPARP est plus faible, nous attendons les décisions des autorités responsables de l’AMM et du remboursement. Dans tous les cas, le test HRD va être essentiel pour prescrire un iPARP, mais ils ne sont actuellement réalisés qu’aux États-Unis et le défi est maintenant de les développer en Europe.

Des avancées dans les tumeurs ovariennes de bas grade

Les cancers de l’ovaire sont très hétérogènes. Parmi les différentes formes, les tumeurs séreuses de bas grade, moins fréquentes (5 à 10 % des cas) et moins agressives, sont aussi plus résistantes à la chimiothérapie. Le trametinib, un inhibiteur de MEK, a permis d’améliorer significativement la survie sans progression et le taux de réponse thérapeutique dans les carcinomes séreux ovariens et/ou péritonéal de faible grade récidivants. « La survie sans progression est pratiquement doublée (passant de 7,2 à 13 mois), un progrès notable alors qu’on manquait d’options thérapeutiques efficaces. Forts de ces résultats, nous développons à l’intérieur d’ENGOT un programme ambitieux appelé PETALE destiné à trouver les thérapies ciblées correspondant à chacune des formes rares de cancer de l’ovaire », explique l’oncologue.

D’après un entretien avec le Pr Éric Pujade-Lauraine (Hôtel-Dieu)
(1) Coleman et al. Veliparib with First-Line Chemotherapy and as Maintenance Therapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1909707
(2) Antonio González-Martín et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1910962
(3) Ray-Coquard et al. Phase III PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial: Olaparib plus bevacizumab (bev) as maintenance therapy in patients (pts) with newly diagnosed, advanced ovarian cancer (OC) treated with platinum-based chemotherapy (PCh) plus bev. Annals of Oncology 2019;30(5)