Une nouvelle piste dans le traitement des grippes A et B

DE NOTRE CORRESPONDANT

LES DÉRIVÉS de l’adamantane inhibent la réplication du virus A mais sont sans action sur le virus B et leur usage est limité par l’émergence de résistances. Quant aux inhibiteurs de la neuraminidase, s’ils inhibent les deux types A et B de virus de la grippe, ils peuvent être à l’origine, comme les dérivés de l’adamantane, d’effets secondaires importants.

Dans sa recherche d’anti-viraux plus sûrs et plus performants, l’équipe d’Arianna Loregian a ciblé l’ARN polymérase du virus de la grippe. À l’inverse des glycoprotéines virales, ce complexe enzymatique est en effet fortement conservé au travers des différentes souches virales. La recherche d’un composé capable d’inhiber les liaisons entre les trois sous-unités (PB1, PB2 et PA) de l’ARN polymérase pouvait, dès lors offrir l’espoir d’un agent à spectre d’action élargi à toutes les souches du virus grippal. Par ailleurs, une étude de cristollographie récente a révélé que l’interface de liaison entre les sous-unités PB1 et PA pouvait représenter un point d’attaque potentiel en vue d’une inhibition de la polymérase par de petites molécules.

Opposition à la polymérase virale.

Un criblage « in silico » de trois millions de molécules a conduit à l’identification de 32 inhibiteurs candidats. Des analyses ultérieures ont ensuite permis de concentrer les recherches sur 6 molécules inhibant la liaison PA-PB1 de manière spécifique et dose-dépendante. En outre, ces composés ne présentaient pas de cytotoxicité jusqu’à des concentrations de 250 à 1 000 µm.

Des tests sur cytosol cellulaire ont montré que deux de ces composés inhibent la liaison PA-PB1 dans un contexte cellulaire (et pas seulement in vitro) et s’opposent à l’activité catalytique de la polymérase virale. En évaluant ensuite l’action de ces deux molécules sur des cellules infectées par le virus A, les auteurs observent que le composé « 1 » agit à des doses efficaces (ED50) peu éloignées du RBV, un inhibiteur des virus à ARN (18,6 ± 4,1 µm vs 8,4 ± 2,3 µm pour le RBV), alors que l’autre composé (« 5 ») a une action anti-virale trop faible.

Plusieurs virus de type A et B.

Enfin, l’activité inhibitrice du composé « 1 » sélectionné a été testée sur d’autres types de virus grippal. Les auteurs montrent, dans une évaluation faite sur des cellules MDCK (Madlin-Darby Canine Kidney), qu’il s’oppose à la réplication de plusieurs virus de type A (y compris H3N2 et H1N1 et les souches de la pandémie de 2009), mais aussi à celle de plusieurs virus de type B (avec des ED50 de 12,5 à 21,0 µm). Il n’exerce, en revanche, aucun effet inhibiteur sur la réplication de virus à ADN (Herpes Simplex Virus, adénovirus...) ou de virus ARN non-influenza tels que le virus respiratoire syncytial (VRS) ou le virus Coxsackie B.

C’est donc une molécule anti-virale active contre diverses souches de grippe viral, mais en même temps fortement spécifique, que les chercheurs italiens et britannique ont découvert. Le caractère non peptidique de ce composé pourrait expliquer sa faible toxicité. Il est, en outre, peu vraisemblable qu’on observe des résistances croisées avec cette molécule, dont le mécanisme d’action est distinct de celui des antiviraux actuels. La structure particulière et le caractère fortement conservé du peptide impliqué dans l’interface de liaison entre les sous-unités PB1 et PA de l’ARN polymérase du virus de la grippe, ouvrent donc la voie à de nouveaux antiviraux, peu toxiques et d’activité inhibitrice étendue à de multiples souches de virus grippal.

Loregian A et coll. Small molecule inhibitors of influenza A and B viruses that act by disrupting subunit interactions of the viral polymerase. Proc Natl Acad Sci USA (2012) Publié en ligne.