Des facteurs biologiques sous-tendant la schizophrénie ont été détectés dans 5 familles où plusieurs membres sont atteints, ce qui ouvre des perspectives de recherche thérapeutique pour cibler les gènes de protéines impliquées dans des réseaux de récepteurs NMDA.
Dans les cinq familles étudiées, Debbie Tsuang et coll. ont trouvé des variants rares de gènes codant des récepteurs NMDA (N-methyl-D-aspartate) ; des récepteurs qui régulent la libération de certains médiateurs, influant sur la force des connexions neuronales dans le cerveau, et sur des remodelages permanents des réseaux. Ces récepteurs répondent au glutamate et participent aux circuits de la dopamine (neuromédiateur associé à la recherche de récompense, au mouvement et aux émotions).
De fait, remarquent les auteurs, des défauts de fonction du glutamate et de la dopamine ont été trouvés dans la schizophrénie. La découverte de gènes perturbant le réseau des NMDA chez des schizophrènes conforte donc cette notion.
Ces biologistes font par ailleurs un parallèle avec des produits hallucinogènes, tels que la kétamine et la phencyclidine (PCP ou poussière d’ange), qui bloquent les récepteurs NMDA et peuvent produire des symptômes similaires à ceux de la schizophrénie.
Dans les symptômes de la schizophrénie, on trouve une rupture de la pensée et de l’action, et une frontière devenue floue entre la réalité et l’imagination. Des sensations rapportées lors des prises d’hallucinogènes, « les drogues créant une psychose induite, et des terreurs liées à un détachement sensoriel ».
Parmi les anomalies génétiques identifiées, l’une porte sur un gène GRM5, lié directement à la signalisation au glutamate. Deux autres gènes (PPEF2 et LR1B) altèrent respectivement le niveau de médiateurs de signalisation et une sous-unité de NMDA. Ces découvertes « donnent des indices supplémentaires en faveur des troubles de circuits cérébraux associés à la schizophrénie et suggèrent de nouvelles cibles pour traiter certains patients ».
Tsuang indique des exemples d’agents qui stimulent les récepteurs NMDA (bloqueurs de sites à la glycine et inhibiteurs de transport de la glycine), qui ont donné des résultats encourageants dans des études pré-cliniques, la plupart du temps en association avec les traitements antipsychotiques standards.
Mais les cas ne sont pas tous superposables, et il semble exister différentes formes de la maladie, pouvant être associées à des ruptures différentes de voies cérébrales, avertissent les auteurs. De plus, soulignent-ils, les membres des familles affectées qui portent le trait génétique ne développent pas nécessairement la maladie. Mais dans le futur, il serait peut-être possible d’engager un traitement chez des personnes ayant un risque génétique, lorsque des symptômes précoces apparaissent, et avant que les dysfonctionnements cérébraux deviennent sévères.
La prochaine étape va consister à passer au crible un grand échantillon de population, pour rechercher ces variants, a priori rares, en comparant des personnes atteintes et des témoins.
JAMA Psychiatry, 3 avril 2013.
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