Une piste pour traiter les rétinopathies par voie systémique

IL SERAIT ENFIN permis d’imaginer traiter à l’avenir par voie intraveineuse certaines maladies dégénératives de la rétine, comme la rétinopathie diabétique, la dégénérescence maculaire liée à l’âge ou encore d’autres maladies plus rares héréditaires. C’est ce que suggèrent les résultats précliniques prometteurs d’une équipe de généticiens irlandais. S’il existe plusieurs molécules aux propriétés neuroprotectrices, antiapoptotiques ou antinéovasculaires potentiellement efficaces dans ces affections, leur emploi est actuellement limité par la voie d’administration. Matthew Campbell et ses collaborateurs du département de génétique de Dublin viennent de tester chez la souris une technique visant à desserrer les jonctions intercellulaires endothéliales, de sorte que les molécules de faible poids moléculaire puissent diffuser passivement à travers les vaisseaux. Pour « perforer » cette paroi vasculaire de manière réversible, il est question ici de réprimer transitoirement l’expression d’une protéine intercellulaire, appelée claudine-5, en bloquant sa transcription à l’aide d’ARN inhibiteurs spécifiques (ARNi).

Une barrière hémato-rétinienne trop efficace.

La paroi des vaisseaux rétiniens s’apparente en effet à une véritable barrière destinée à maintenir l’homéostasie rétinienne : c’est la « barrière hémato-rétinenne interne ». Comme, en véritable « centrale » transformant les photons en énergie électrique, la rétine est le plus gros consommateur d’oxygène des tissus de l’organisme, il est nécessaire de protéger ce précieux et fragile organe des dangers d’une abondante distribution vasculaire (pathogènes, anticorps et cellules immunitaires). Si ce rempart protecteur est très efficace, en contrepartie l’accès à la rétine est ainsi fermé pour plus de 98 % des médicaments de faible poids moléculaire. C’est pourquoi actuellement seuls le laser et la voie intraoculaire sont utilisables en pratique.

Chez les rongeurs traités par ARNi anti-claudine-5, il n’a été constaté ni œdème cérébral ni œdème rétinien à l’imagerie par IRM. Une amélioration de la fonction visuelle a été obtenue chez un modèle de souris atteintes d’une rétinite pigmentaire héréditaire. De plus, dans une forme de dégénérescence rétinienne photo-induite, les chercheurs ont réussi à diminuer la mort cellulaire des photorécepteurs, suite à l’administration systémique d’un médicament antiapoptotique, une fois la « barrière » temporairement ouverte.

Proc Natl Acad Sci USA, édition avancée en ligne. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0908561106