L’allergie étant le facteur favorisant le plus anciennement connu, la première thérapie ciblée de l’asthme a été un anti-IgE, l’omalizumab (Xolair), agréé depuis 10 ans dans les asthmes sévères allergiques avec succès.
Mais, plus largement, la cible est celle des Th2. Cette voie inflammatoire recrute et active les éosinophiles dans les voies aériennes. La persistance d’une éosinophilie circulante sous traitement anti-IgE définit un phénotype d’asthme sévère. Et cette inflammation éosinophilique participe aux remaniement de la structure des voies aériennes. « C’est pourquoi des anticorps anticytokines de la voie des Th2 sont développés dans l’asthme sévère éosinophilique », explique le Pr Pascal Chanez, Aix-Marseille.
Anti-IL5 et hyperéosinophilie
Durant les années 1990, un premier anti-IL5 développé dans l’asthme tout venant avait échoué. Aujourd’hui, trois nouveaux anti-IL5 (mépolizumab, reslizumab, benralizumab), testés cette fois-ci dans les asthmes sévères associés à un phénotype éosinophilique persistant, ont fait la preuve du concept. Dans les essais publiés, ils réduisent significativement la plupart des critères cliniques et fonctionnels utilisés dans l’asthme sévère et en particulier les exacerbations. Une démarche d’enregistrement européenne est proche.
Anti-IL13 et remodelage
Les anti-IL13 (lebrikizumab, Trackolizumab) sont aussi en cours de développement. Dans l’asthme modéré à sévère, la périostine – protéine de matrice produite par les cellules épithéliales bronchiques, marqueuse de remodelage – serait un critère prédictif de bonne réponse fonctionnelle respiratoire (VEMS). Des inhibiteurs à la fois anti-IL13 anti-IL4R (dupilumab…) sont eux aussi en essai.
Autres pistes : anti-IL8, anti-TSLP
Dans l’asthme sévère non éosinophilique, un inhibiteur des récepteurs à l’IL8, cytokine qui recrute les neutrophiles, a montré une certaine activité mais néanmoins limitée.
En phase bien plus préliminaire de développement, un anti-TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin) – TSLP est un médiateur issu des cellules épithéliales bronchiques – est capable de diminuer la réaction bronchique provoquée par un contact allergénique. Ces médicaments pourraient modifier l’histoire naturelle de l’asthme sévère.
Pour qui, à quel prix ?
Ces thérapies ciblées pourraient permettre une approche personnalisée de l’asthme. « Mais elles posent de nouvelles questions. Comment devra-t-on les utiliser ? Chez les répondeurs, pourra-t-on espacer les injections ? Et surtout, quel sera leur ratio coût/bénéfice, au regard d’un coût probablement très important ? Leur prescription sera donc probablement très encadrée », selon le Pr Chanez.
D’après un entretien avec le Pr Pascal Chanez (pneumologie APHM, université AixMarseille)
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