SHU atypique de l’adulte

L’éculizumab a modifié le pronostic

Publié le 18/04/2013

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Par les Pr et Drs FADI FAKHOURI*, JULIEN ZUBER**, CHANTAL LOIRAT*** et VÉRONIQUE FREMEAUX-BACCHI****

LE SYNDROME hémolytique et urémique (SHU) est une forme de microangiopathie thrombotique (MAT) qui touche essentiellement le rein. C’est une maladie vasculaire rénale aiguë caractérisée par la survenue de thrombi de plaquettes et/ou de fibrine dans les artérioles et les capillaires glomérulaires et d’une souffrance endothéliale qui se traduit par un décollement des cellules endothéliales de la membrane basale glomérulaire. Le SHU se traduit par une insuffisance rénale aiguë, une thrombopénie de consommation et une anémie hémolytique mécanique, traduisant la fragmentation des hématies au contact des thrombi intravasculaires. Le SHU est une urgence médicale souvent méconnue et non diagnostiquée. Il est donc à évoquer devant cette triade : insuffisance rénale aiguë, thrombopénie et anémie hémolytique mécanique très évocatrice même si elle peut être incomplète chez certains patients. On distingue classiquement plusieurs types de SHU :

- le SHU typique lié à une infection digestive par des germes, essentiellement E Coli, sécréteurs de vérotoxines induisant une activation et une apoptose des cellules endothéliales essentiellement rénales conduisant au SHU. Ce type de SHU touche surtout l’enfant chez qui il représente la cause principale d’insuffisance rénale aiguë. Il peut survenir également chez l’adulte ou sous forme épidémique, comme récemment en Allemagne. Le pronostic rénal de cette forme de SHU est en général bon même si certains patients peuvent présenter des manifestations neurologiques sévères ou garder des séquelles rénales importantes ;

- Le SHU secondaire à des cancers (prostate, pancréas), des médicaments (gemcitabine, anti-VEGF) ou des maladies de système (lupus, syndrome des antiphospholipides) ;

- Le SHU atypique (SHUa) qui reste un diagnostic d’élimination une fois exclu un SHU typique ou secondaire. Il peut être précipité par une infection digestive (diarrhée), respiratoire ou par le post-partum. Son pronostic rénal est longtemps resté extrêmement péjoratif avec deux tiers des patients atteignant le stade d’insuffisance rénale terminale nécessitant la dialyse et la greffe rénale. L’accès à la greffe rénale était également limité, compte tenu du risque de récidive élevé de certaines formes de SHUa et donc de perte prématurée du greffon rénal. Les avancées importantes réalisées au cours des deux dernières décennies ont changé radicalement notre compréhension et ainsi son traitement. Le SHUa n’est plus considéré aujourd’hui comme une maladie exclusivement pédiatrique mais touche au moins aussi fréquemment l’adulte que l’enfant. Le registre français de SHUa comporte ainsi davantage d’adultes (55 %) que d’enfants (45 %). Des données expérimentales et cliniques accumulées au cours des deux dernières décennies, notamment en France, ont également montré que l’activation incontrôlée de la voie alterne du complément est un facteur de risque majeur de survenue de SHUa. Le complément est une cascade complexe de protéines plasmatiques, pouvant être activée par différentes voies et stimuli, dont la voie alterne qui est activée essentiellement au cours des infections. Une dysrégulation de la voie alterne du complément prédisposant au SHUa, est liée le plus souvent à des mutations des gènes codant pour des inhibiteurs (facteurs H, I et MCP) ou des composants (C3, facteur B) de cette voie ou plus rarement, surtout chez des adolescents, à des autoanticorps neutralisants du facteur H. L’étude du complément doit donc être réalisée chez tout patient atteint de SHUa. Cette meilleure compréhension des mécanismes du SHUa a conduit à une amélioration très significative de son traitement et de son pronostic rénal.

Évolution du traitement.

Le traitement du SHUa a reposé pendant des décennies sur les échanges plasmatiques et les perfusions de plasma frais congelé, sans bénéfice clair en termes de récupération de la fonction rénale. Les échanges plasmatiques sont par ailleurs une source de morbidité non négligeable (thromboses vasculaires, infections) et restent de réalisation très difficile chez l’enfant. L’introduction dans la pratique clinique du premier anticorps monoclonal inhibiteur du complément, l’éculizumab (Soliris), a changé radicalement la prise en charge et le pronostic des patients atteints de SHUa. L’éculizumab inhibe l’activation du C5, étape clé commune à toutes les voies du complément. Il stoppe l’agression endothéliale et permet ainsi la réparation vasculaire et l’amélioration de la fonction rénale. Les données disponibles dans des cas rapportés et dans les études prospectives indiquent que l’éculizumab réduit considérablement le risque d’insuffisance rénale terminale chez les patients atteints de SHUa, comparé aux échanges plasmatiques. Ce traitement comporte toutefois quelques inconvénients. Il inhibe l’activation de la voie finale du complément et donc la formation du complexe d’attaque membranaire, augmentant le risque d’infections par des bactéries encapsulées (méningocoque, gonocoque). Un vaccin anti-méningocoque (pentavalent) doit donc être administré avant de débuter le traitement par éculizumab mais il ne doit pas le retarder. Une antibioprophylaxie par pénicilline (ou macrolides) est également nécessaire puisque les vaccins anti méningocoques disponibles ne protègent pas contre le sérotype B, le plus fréquent en France. L’éculizumab est administré par voie intraveineuse, toutes les semaines pendant un mois puis toutes les deux semaines pour une période prolongée (au moins 1 an). La durée optimale du traitement reste débattue. Enfin, ce traitement novateur est aussi très coûteux. Au total, le SHUa est l’illustration d’une recherche fondamentale et translationnelle qui a abouti à une amélioration majeure du pronostic rénal de cette pathologie aiguë et sévère.

*Service de néphrologie, CHU Nantes.

** Service de transplantation rénale, hôpital Necker-Enfants Malades. Université Paris Descartes, Paris

** Service d’immunologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

*** Service de néphrologie, hôpital Robert Debré. Université Paris VII, Paris,

**** Service d’immunologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

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