Des inhibiteurs de JAK améliorent la réponse à l’immunothérapie par anti-PD-1, une piste en cancérologie

L’immunothérapie dans le traitement du cancer voit son efficacité améliorée par l’administration d’inhibiteurs de janus kinase (JAK), utilisés dans le traitement de l’inflammation. Deux nouvelles études publiées dans Science ont démontré que la bithérapie en première ligne avait un impact positif et durable sur le taux de réponse au traitement et la durée de survie sans progression de deux cancers. Des résultats prometteurs alors que certains cancers sont résistants à l’immunothérapie.

Le premier essai clinique (phase 1-2) évalue l’administration d’inhibiteurs de JAK en association aux inhibiteurs de checkpoint (anti-PD-1) chez des patients avec un lymphome Hodgkinien récidivant ou réfractaire ; la seconde étude (phase 2) dans le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique.

Une survie à deux ans et réponse au traitement augmentées

Dans le lymphome Hodgkinien, la prise de ruxolitinib (inhibiteur de JAK) et de nivolumab (anti-PD-1) a significativement amélioré l’efficacité clinique du traitement chez les patients non répondeurs à l’immunothérapie seule. Sur les 19 patients inclus, les chercheurs ont observé 87 % de survie à deux ans quand d’autres essais cliniques avec immunothérapie seule affichent un taux de 24 %. Six patients sur les 19 (53 %) ont eu une réponse métabolique complète.

Dans le CPNPC, le traitement a consisté en six semaines d’immunothérapie PD-1 (pembrolizumab) puis six semaines de traitement combiné (pembrolizumab + itacitinib) suivies par la reprise de l’immunothérapie seule. Avec un taux de réponse de 67 % et une médiane de survie sans progression du cancer à 23,8 mois, l’administration différée et transitoire d’itacitinib a entraîné une réponse significativement supérieure. L’immunothérapie seule ne confère qu’une survie de 6,5 à 10,3 mois selon d’autres essais cliniques.

Un effet situation

Si dans les deux études, les inhibiteurs de JAK ont amélioré la réponse au traitement, les causes en sont étrangement différentes. Pour le CPNPC, l’itacitinib a diminué les signaux de l’inflammation. À l’inverse, dans le cadre du lymphome Hodgkinien, le ruxolitinib a eu un effet stimulateur de la réponse immunitaire, avec des disparités au sein même de l’essai. La réponse clinique au ruxolitinib y est conditionnelle à la présence de cellules myéloïdes qui ont montré une activation des molécules présentatrices d’antigènes.

De même, dans le CPNPC, les chercheurs ont pu distinguer trois profils de réponse au traitement en fonction du taux de cellules T-CD8 et des marqueurs de l’inflammation (avant et après le premier cycle de monothérapie). La bithérapie n’a pas amélioré les patients avec un très haut niveau d’inflammation de référence (non répondeurs à la mono et bithérapie), ni ceux ayant un très faible niveau de référence (bons répondeurs à l’immunothérapie seule). Les patients pour qui le niveau d’inflammation a augmenté après l’immunothérapie sont les meilleurs répondeurs aux inhibiteurs de JAK.

Les chercheurs avancent l’hypothèse que l’effet des inhibiteurs de JAK sur l’inflammation est situationnel. Le potentiel de ces molécules est à explorer dans d’autres cancers, notamment pour les tumeurs solides.