L’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) voit son arsenal thérapeutique s’élargir avec l’iptacopan, un inhibiteur de facteur B administré par voie orale. Les résultats favorables de deux essais internationaux de phase 3, Apply et Appoint, avec un hématologue français en premier auteur, le Pr Régis Peffault de Latour (hôpital Saint-Louis, AP-HP), sont publiés dans The New England Journal of Medicine.
L’HPN est une pathologie acquise causée par une mutation du gène PIGA dans les cellules souches hématopoïétiques. Elle se traduit par une hémolyse intravasculaire, accompagnée d’une activation accrue du complément, et une hémoglobinurie, et s’accompagne fréquemment d’une leucopénie, une thrombopénie, ainsi que de thromboses veineuses et artérielles. Elle se diagnostique grâce à la cytométrie de flux. Rare, cette affection se manifeste souvent chez des sujets jeunes, mais peut toucher toutes les tranches d’âge et les deux sexes.
En 2005, l’HPN a bénéficié de l’arrivée de l’éculizumab (et de son dérivé le ravulizumab à partir de 2022), un inhibiteur terminal du complément (anti-C5) qui a permis le contrôle de l’hémolyse, la réduction du risque thromboembolique et l’amélioration de la qualité de vie et surtout la survie des patients. Cependant, « beaucoup de patients continuent à avoir une anémie malgré le traitement par anti-C5, notamment en raison de la persistance de l’activation de la voie proximale du complément qui mène au dépôt de fractions de complément à la surface et à l’élimination des globules rouges par la rate et le foie (du à l’opsonisation) », explique les auteurs de l’étude. En bloquant de manière proximale (blocage complet du complément), l’iptacopan a pour objectif d’améliorer les taux de l’hémoglobine et de rendre les patients indépendants des transfusions.
Patients traités préalablement par anti-C5 ou naïfs de tout traitement
L’étude Apply (n = 97) a comparé l’efficacité de l’iptacopan versus anti-C5 (éculizumab ou ravulizumab) chez des patients de plus de 18 ans atteints de HPN avec une réponse incomplète à l’anti-C5 (anémie persistante) et pas de déficit de la moelle osseuse. Les patients étaient randomisés (8:5), soit dans le bras iptacopan (n = 62) à la dose de 200 mg deux fois par jour, soit dans le bras anti-C5 (n = 35) avec une injection en intra-veineuse d’éculizumab toutes les 2 semaines ou de ravulizumab toutes les 8 semaines.
L’étude a montré la supériorité de l’iptacopan par rapport aux anti-C5 avec, à 24 semaines, une augmentation d’au moins deux points de l’hémoglobine sans transfusion dans le bras iptacopan pour 51 sur 60 patients évaluables (manque de données pour certains patients) (soit 85 %) contre 0 sur 35 dans le bras anti-C5. Dans le bras iptacopan, 42 sur les 60 patients évaluables (70 %) avaient un taux d’hémoglobine supérieur à 12 g/dl sans transfusion et 59 sur les 62 patients du bras n’ont pas eu besoin de transfusion (conte 14 sur 35 dans le bras anti-C5).
L’étude Appoint (n = 40) souhaitait évaluer l’efficacité de l’iptacopan chez des patients atteints de HPN jamais traités jusque-là, âgés de plus de 18 ans et sans déficit de la moelle osseuse. Ainsi, à 24 semaines, 31 des 33 patients évaluables (94 %) ont observé une augmentation d’au moins 2 points de leur taux d’hémoglobine sans transfusion, pour 19 sur 33 patients évaluables, le taux d’hémoglobine était supérieur à 12 g/dl sans transfusion.
Ces deux essais vont donc dans le sens de l’efficacité de l’iptacopan ainsi que de sa supériorité par rapport aux anti-C5 chez les patients déjà traités par anti-C5 et avec une anémie persistante. De plus, selon les auteurs, ce traitement oral a montré une « excellente tolérance » (un seul arrêt du traitement pour cause de grossesse), et une adhérence de 99,6 % dans Apply et 99,4 % dans Appoint, qui a également permis de réduire la fatigue, les taux de réticulocyte et bilirubine, et maintenir le niveau de lactate déshydrogénase à moins d’1,5 fois de la limite haute. Les maux de tête étaient l’effet indésirable le plus fréquent chez les patients traités par iptacopan (16 %). La molécule « pourrait devenir la référence pour les patients ayant une HPN de forme hémolytique », ainsi qu’une option de traitement pour les patients souffrant d’un désordre du complément, estiment les auteurs.
Le cas du pegcétacoplan
Le Pr Peffault de Latour signale que le pegcétacoplan, anti-C3 bloqueur proximal du complément ayant reçu le prix Galien en 2023, est actuellement accessible sur le marché français pour les patients qui n’ont pas une réponse optimale sous anti-C5. L’iptacopan se différencie sur plusieurs points : le niveau d’inhibition (C3 convertase seule pour le pegcétacoplan, double pour l’iptacopan) ; la voie d’administration (sous-cutanée pour le pegcétacoplan et per os pour l’iptacopan) ; et la sensibilité aux événements activateurs du complément (aucun patient n’a dû arrêter l’iptacopan alors que 15 % traités par pegcétacoplan ont dû le faire à cause d’un échappement hémolytique). Des avantages de l’iptacopan à confirmer sur le suivi à long terme.
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