L'équipe, dirigée par Marios Giannakis, MD, PhD, professeur adjoint de médecine à HMS et médecin au Dana-Farber Cancer Institute, a effectué un séquençage de l'exome entier (WES) de l'ADN provenant d'échantillons de tissus normaux et de tissus tumoraux colorectaux appariés provenant de centaines de patients atteints de cancer colorectal qui avaient participé à l'une des trois études de cohorte prospectives menées à l'échelle nationale. Les résultats ont permis d'identifier, pour la première fois, « ... une signature mutationnelle alkylante dans les cellules du côlon et de l'associer à la consommation de viande rouge et aux mutations cancérigènes », a déclaré Giannakis. « Ces résultats suggèrent que la consommation de viande rouge peut causer des dommages par alkylation qui conduisent à des mutations cancérigènes dans KRAS et PIK3CA, favorisant ainsi le développement du cancer colorectal. Nos données soutiennent davantage la consommation de viande rouge comme facteur de risque du cancer colorectal et offrent également des possibilités de prévention, de détection et de traitement de cette maladie. »
Rendant compte de leurs études dans Cancer Discovery (« Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer »), Giannakis et ses collègues américains et britanniques ont conclu : « Ensemble, ces résultats relient pour la première fois une signature mutationnelle colorectale à un composant du régime alimentaire, et impliquent davantage le rôle de la viande rouge dans l'initiation et la progression du CCR. »
« Nous savons depuis un certain temps que la consommation de viande transformée et de viande rouge est un facteur de risque de cancer colorectal", a expliqué Giannakis. Le Centre international de recherche sur le cancer a déclaré dès 2015 que la viande transformée était cancérigène et que la viande rouge était probablement cancérigène pour l'homme. Des expériences sur des modèles précliniques ont suggéré que la consommation de viande rouge pouvait favoriser la formation de composés cancérigènes dans le côlon, mais un lien moléculaire direct avec le développement du cancer colorectal chez les patients n'a pas été démontré. Comme l'a déclaré Giannakis, "ce qui manque, c'est la démonstration que les cancers colorectaux des patients présentent un schéma spécifique de mutations qui peut être attribué à la viande rouge. L'identification de ces changements moléculaires dans les cellules du côlon qui peuvent causer le cancer ne confirmerait pas seulement le rôle de la viande rouge dans le développement du cancer colorectal, mais fournirait également de nouvelles pistes pour la prévention et le traitement du cancer. »
Pour identifier les modifications génétiques associées à la consommation de viande rouge, les chercheurs ont procédé au séquençage de l'exome entier sur des paires d'échantillons appariés de tumeurs primaires non traitées et de cellules normales, provenant de 900 patients atteints de CCR ayant participé à trois études prospectives menées à l'échelle des États-Unis, les Nurses' Health Studies I et II (NHS) et la Health Professionals Follow-up Study (HPFS). Chaque patient avait fourni des informations sur son régime alimentaire, son mode de vie et d'autres facteurs pendant plusieurs années avant le diagnostic de cancer colorectal. « Pour vérifier si les composants alimentaires contribuaient à la signature alkylante du cancer colorectal, nous avons exploité les mesures répétées et prospectives de la consommation de viande, de volaille et de poisson en grammes par jour dans les cohortes NHS et HPFS », ont-ils noté.
L'analyse des données de séquençage de l'ADN par l'équipe a révélé la présence de plusieurs signatures mutationnelles dans les tissus normaux et cancéreux du côlon, y compris une signature indiquant l'alkylation, une forme de dommage à l'ADN. La signature d'alkylation était significativement associée à la consommation de viande rouge transformée ou non transformée avant le diagnostic, mais pas à la consommation de volaille ou de poisson avant le diagnostic, ni à d'autres facteurs liés au mode de vie. « Toutes les variables disponibles sur la viande rouge ont montré des associations positives significatives entre les apports avant le diagnostic et les dommages alkylants dans les CRC. »
En revanche, la consommation de viande rouge n'était associée à aucune des autres signatures mutationnelles identifiées dans l'étude des chercheurs. « En outre, aucun autre processus mutationnel du CCR n'a montré une association significative avec la consommation de viande rouge », soulignent les auteurs.
Et, contrairement aux résultats concernant la consommation de viande rouge, d'autres variables alimentaires (consommation de poisson et de poulet) et facteurs liés au mode de vie - notamment l'indice de masse corporelle, la consommation d'alcool, le tabagisme et l'activité physique - n'ont montré aucune association significative avec la signature alkylante.
À l'aide d'un modèle prédictif, les chercheurs ont identifié les gènes KRAS et PIK3CA comme cibles potentielles de la mutation induite par l'alkylation. Conformément à cette prédiction, ils ont constaté que les tumeurs colorectales abritant KRAS G12D,
Les mutations du pilote KRAS G13D ou PIK3CA E545K, qui sont fréquemment observées dans le cancer colorectal, présentaient un enrichissement plus important de la signature alkylante par rapport aux tumeurs ne présentant pas ces mutations.
Un lien a également été établi entre la signature alkylante et la survie des patients, de sorte que les patients dont les tumeurs présentaient les niveaux les plus élevés de dommages alkylants présentaient un risque de décès spécifique au cancer colorectal supérieur de 47 % à celui des patients présentant des niveaux plus faibles de dommages. « L'association de la signature avec des mutations cancéreuses, telles que celles de KAS et de PIK3CA, pourrait offrir des possibilités thérapeutiques futures », ont suggéré les scientifiques. Il est intéressant de noter que, conformément à des études antérieures établissant un lien entre la consommation de viande rouge et l'incidence du cancer dans le côlon distal, les résultats des chercheurs indiquent que les tissus normaux et cancéreux du côlon distal présentent des dommages alkylants nettement plus élevés que les tissus du côlon proximal.
Ils affirment que les résultats combinés de l'étude fournissent « ... des preuves uniques soutenant l'impact direct des comportements alimentaires sur la carcinogenèse colorectale... Notre travail a démontré la présence d'une nouvelle signature mutationnelle alkylante, que nous avons déconvoluée directement à partir de WES de tumeurs colorectales », ont-ils commenté. Il est intéressant de noter, poursuivent-ils, que la signature est très similaire à une signature de référence COSMIC de substitution de base unique (SBS), SBS11, qui a été initialement découverte chez des patients ayant été exposés à l'agent alkylant témozolomide, un médicament de chimiothérapie utilisé pour traiter certains gliomes du cerveau.
M. Giannakis suggère que si les médecins pouvaient identifier les personnes génétiquement prédisposées à accumuler des dommages alkylants, il serait possible de conseiller à ces personnes de limiter leur consommation de viande rouge comme une forme de prévention de précision. La signature mutationnelle alkylante pourrait également être utilisée comme biomarqueur pour identifier les patients présentant un risque plus élevé de développer un cancer colorectal, ou potentiellement pour détecter le cancer à un stade précoce. De même, l'association de la signature avec les mutations des facteurs de cancer, comme celles de KRAS et de PIK3CA, pourrait offrir des possibilités thérapeutiques futures.
Et en raison de son association avec la survie des patients, la signature d'alkylation pourrait être pertinente en tant que biomarqueur pronostique. Cependant, de futures études sont nécessaires pour explorer ces possibilités, a noté Giannakis. Mais plus généralement, l'équipe a souligné que « notre étude illustre le rôle potentiel des études d'épidémiologie moléculaire à grande échelle pour élucider la pathogenèse du cancer et guider les efforts de prévention par des modifications du mode de vie, comme les interventions diététiques ».
L'une des limites de l'étude est le biais de sélection potentiel des participants à l'étude, car il n'a pas été possible de prélever des échantillons de tissus sur tous les cas de cancer colorectal dans les études de cohorte. Les études actuelles de Giannakis et de ses collègues explorent le rôle potentiel de la consommation de viande rouge et des dommages causés par les alkylations dans divers groupes de patients.
Discovery and features of an alkylating signature in colorectal cancer In cancer Discover Carino Gurjao, Rong Zhong, Koichiro Haruki, Yvonne Y. Li, Liam F Spurr, Henry Lee-Six, Brendan Reardon, Tomotaka Ugai, Xuehong Zhang, AndrewD. Cherniack, Mingyang SongEliezer M. Van Allen, Jeffrey A. Meyerhardt, Jonathan A. Nowak, Edward L. Giovannucci, Charles S. Fuchs, Kana Wu, Shuji Ogino and Marios Giannakis DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1656
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