Le métabolisme du glucose rétabli par un anticancéreux, une formule originale testée dans la maladie d’Alzheimer

La maladie d'Alzheimer (MA) altérerait les fonctions cérébrales en perturbant le métabolisme du glucose et en privant le cerveau d'énergie, suggèrent des travaux japonais. « Le cerveau est très dépendant du glucose, de sorte que la perte de la capacité à l’utiliser efficacement pour le métabolisme et la production d'énergie peut déclencher un déclin métabolique et, en particulier, un déclin cognitif », expliquent les auteurs dans leur étude publiée dans Science.

L’équipe s’est intéressée à la kynurénine qui serait surproduite dans les astrocytes à cause de l’accumulation de protéines amyloïde et tau et qui les empêcherait de produire suffisamment de lactate, le carburant du neurone. Cette dysrégulation perturberait ainsi le métabolisme cérébral en affamant les neurones et conduirait au déclin cognitif.

En bloquant la voie de la kynurénine chez des modèles murins de MA avec un anticancéreux, l’équipe a pu observer une amélioration, voire une restauration, des fonctions cognitives. « Nous avons été surpris de constater que ces améliorations métaboliques étaient efficaces non seulement pour préserver des synapses saines, mais aussi pour sauver la cognition », détaille la Pr Katrin Andreasson, neurologue et autrice senior. Pour l’équipe, la molécule pourrait être réaffectée au traitement des stades précoces des démences, à titre préventif donc, mais également apporter de nouvelles armes pour faire face aux défis du vieillissement.

« Neurone affamé »

Les chercheurs se sont intéressés plus particulièrement à l'enzyme indoléamine-2,3-dioxygénase 1 (IDO1), précurseure de la kynurénine, dont l’inhibition pourrait rétablir la production de lactate et donc l’alimentation des neurones. Or, cette enzyme représente déjà une cible d’intérêt en oncologie dans le traitement du mélanome, de la leucémie ou encore du cancer du sein, permettant à l’équipe d’évaluer l’intérêt de molécules déjà au banc d’essai. Une aubaine pour la recherche selon les auteurs, ces différentes applications pouvant « contribuer à accélérer la mise sur le marché de médicaments s'ils s'avèrent efficaces dans les essais cliniques en cours sur le cancer chez l'humain ».

Une efficacité également dans les tauopathies

Les scientifiques ont soumis différents modèles murins atteints de MA à une course d’obstacles et ont pu constater que l’administration d’inhibiteurs d’IDO1 chez les souris améliorait non seulement l’état physiologique, mais aussi clinique. En effet, ils ont observé une amélioration du métabolisme du glucose dans l’hippocampe, de la plasticité synaptique et de l’activité astrocytaire, ainsi que de meilleures performances à la course d’obstacles. Selon eux, le médicament a pu « sauver la mémoire et les fonctions cérébrales » des souris MA.

« Nous démontrons qu'en ciblant le métabolisme du cerveau, nous pouvons non seulement ralentir, mais aussi inverser la progression de cette maladie ». De plus, les auteurs ont remarqué que l’amélioration concernait des modèles d’amyloïdopathies mais aussi de tauopathies. « Il s'agit de pathologies complètement différentes, et les médicaments semblent fonctionner dans les deux cas », s’est réjouie la Pr Andreasson.

Les auteurs souhaitent désormais poursuivre leurs recherches chez l’humain, notant que les essais cliniques antérieurs sur des patients en oncologie n’ont pas mesuré les améliorations de la cognition et de la mémoire.