Une équipe de l'université d'Édimbourg (Écosse) a découvert cinq gènes associés à des formes sévères de Covid 19. Ces travaux publiés dans « Nature » ouvrent la voie à des approches thérapeutiques, alors que des traitements existants ciblent certains de ces gènes.
Les chercheurs ont analysé le génome d'individus atteints de Covid-19 : des patients très sévères recrutés au sein de 208 unités de soins intensifs au Royaume-Uni par le biais de l'étude GenOMICC et des patients hospitalisés provenant de l'étude ISARIC 4C (International Severe Acute Respiratory Infection Consortium Coronavirus Clinical Characterisation Consortium).
Plus de 2 000 génomes de patients analysés
Au total, 2 244 patients ont été inclus dans l'étude d'association pangénomique (GWAS, Genome-Wide Association Study). Les données ont été comparées à celles obtenues au sein d'une population d'invididus sains issus de diverses cohortes (UK Biobank, Generation Scotland, 100,000 Genomes).
Les scientifiques ont ainsi identifié huit voies génétiques spécifiques aux patients Covid, lesquelles sont impliquées dans l'immunité antivirale et l'inflammation pulmonaire. En particulier, cinq gènes ont été mis en évidence : IFNAR2, TYK2, OAS1, DPP9 et CCR2. Ces gènes expliquent en partie pourquoi certaines personnes développent une forme grave et d'autres non.
« Nos résultats révèlent que la maladie grave de Covid-19 est liée à au moins deux mécanismes biologiques : les défenses antivirales innées, dont on sait qu’elles sont importantes au début de la maladie (gènes IFNAR2 et OAS), et les lésions pulmonaires inflammatoires induites par l’hôte, qui constituent un mécanisme clé de Covid-19 tardif et potentiellement mortel (DPP9, TYK2 et CCR2) », détaillent les auteurs.
« Tout comme dans la septicémie et la grippe, dans le Covid-19, les lésions pulmonaires sont causées par notre propre système immunitaire plutôt que par le virus lui-même », souligne dans un communiqué le Dr Kenneth Baillie, l'un des investigateurs de l'étude.
Un lien de causalité a été retrouvé entre une forme très sévère de la maladie et un faible niveau d'expression du gène IFNAR2 ainsi qu'un niveau élevé de TYK2. Au niveau pulmonaire, une forte expression du récepteur CCR2 des monocytes/macrophages est par ailleurs associée à un Covid-19 sévère.
La piste des inhibiteurs de JAK
Ces observations ont des implications thérapeutiques. Par exemple, il existe des médicaments, les inhibiteurs de JAK tels que le baricitinib, qui sont capables de réduire l'activité du gène TYK2. Booster l'activité du gène IFNAR2 est également susceptible d'avoir un effet protecteur, en mimant l'effet du traitement par l'interféron. Cette découverte « suggère que l'administration d'interféron peut réduire la probabilité de maladie grave, mais ces données ne permettent pas de distinguer quand, dans la maladie, un tel traitement peut être efficace », précisent les auteurs.
Cette étude, qui souligne la complexité des signaux immunitaires, montre la voie vers des cibles médicamenteuses clés. « Nos résultats mettent en évidence les médicaments qui devraient être en tête de liste pour les tests cliniques », conclut le Dr Kenneth Baillie.
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