Un anti-PSCK9, l'inclisiran, développé par la société biopharmaceutique Medicines Company, désormais une filiale de Novartis, a apporté la preuve d'une réduction du taux de cholestérol LDL d'environ 50 % avec une injection tous les six mois.
Dans « The New England journal of Medicine », une étude (1) compile les résultats des deux essais ORION-10 et ORION-11, tous deux randomisés et contrôlés versus placebo et de protocole similaire, le premier mené aux États-Unis (n = 1 561) et le second en Europe et en Afrique du Sud (n = 1 617). L'inclisiran à la dose 284 mg était administré en sous-cutané à J1, à J90 puis tous les six mois, pendant un suivi d'un an et demi (540 jours). Le critère de jugement était le pourcentage de variation du LDL cholestérol à 510 jours par rapport au placebo et celui observé entre l'inclusion et la période comprise entre J90 et J510.
L'inclisiran est un petit ARN interférent qui réduit la synthèse hépatique du PCSK9. Actuellement, deux autres anti-PCSK9, l'évolocumab (Repatha) et l'alirucomab (Praluent), à la posologie d'une injection sous-cutanée toutes les deux à quatre semaines, ont l'autorisation de mise sur le marché (AMM) dans différentes indications, dont la prise en charge de la maladie cardiovasculaire athéroscléreuse. En France, le remboursement reste restreint aux hypercholestérolémies familiales homozygotes (Repatha) et hétérozygotes (Praluent), insuffisamment contrôlées et nécessitant un traitement par LDL aphérèse.
Une cible exigeante
Ici, dans les études ORION, les patients inclus présentaient une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse dans les deux ou un équivalent pour ORION-11 (diabète de type 2, hypercholestérolémie familiale, risque à dix ans de maladie cardiovasculaire > 20 % selon Framingham).
Le taux de cholestérol LDL à l'inclusion était en moyenne de 1,04 g/l dans ORION-10 et de 1,05 g/l dans ORION-11. L'utilisation des statines était élevée dans les deux essais (respectivement 89,2 % et 94,7 %), la majorité des patients prenant des hautes doses (68,0 % et 78,6 %).
À 510 jours, le taux de cholestérol a été diminué respectivement de 49,9 % et 49,2 % par rapport au placebo, et de 53,8 % et 49,2 % selon l'ajustement temporel, ce qui correspond en valeur absolue à un taux de LDL cholestérol réduit à environ 0,50 g/l. Les effets secondaires n'étaient pas différents entre les groupes, même si les effets sur le site d'injection étaient plus fréquents dans les groupes inclisiran (2,6 % versus 0,9 % pour ORION-10 et 4,7 % versus 0,5 % dans ORION-11).
Dans le même numéro du « NEJM », est publié l'essai de phase 3 ORION-9 évaluant l'inclisiran chez 482 individus ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L'anti-PCSK9, qui était administré de façon plus espacée à J1, 90, 270 et 450, a permis de réduire le taux de LDL de 39,7 %, quand il était augmenté de 8,2 % dans le groupe placebo.
(1) K Ray et al. NEJM.DOI/10.1056/NEJMoa1912387
(2) F Raal et al. NEJM. DOI:10.1056/NEJMoa1913805
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