La maladie d'Alzheimer (MA) est la cause la plus fréquente de démence (1). Depuis des décennies, la recherche sur la MA est marquée par des avancées plus ou moins intéressantes, notamment par l’apparition de médicaments susceptibles de ralentir ou de stopper l'évolution de la maladie. Parmi les récentes innovations, les anticorps monoclonaux comme le lécanémab (Leqembi) sont de nouveaux principes actifs suscitant l’intérêt de certains neurologues et des associations de patients. Ces anticorps monoclonaux se lient à la protéine bêta-amyloïde qui s'accumule en plaques dans le cerveau des patients. Ces plaques sont considérées comme un des facteurs clés de la dégénérescence neuronale bien que la relation entre leur présence et l’évolution de la MA soit discutée. Le lécanémab réduit leur accumulation et pourrait ralentir la progression de la maladie.
Une amélioration mineure
Les premiers essais, dont Clarity AD, ont montré que le lécanémab réduisait la charge amyloïde cérébrale et ralentissait subtilement la détérioration cognitive. L'essai a montré une amélioration mineure (mais significative) de l’état cognitif des patients traités, notamment sur des tests comme le « Clinical Dementia Rating », évaluant la sévérité de la démence (2). Les résultats étaient inférieurs au seuil de pertinence clinique comme évalué dans une récente une méta-analyse (3). Celle-ci portait sur 19 essais ayant inclus 23 202 participants. Les résultats ont montré des améliorations statistiques mineures sur l’ADAS-Cog : différence de moyenne standardisée (SMD) = - 0,07 (IC95 % = - 0,10 ; - 0,04), MMSE = + 0,32 point (IC95 % = 0,13-0,50). Aucune de ces améliorations n’atteignait le seuil minimal de pertinence clinique. De plus, ces micro-effets cognitifs s’accompagnaient d’une augmentation des événements indésirables : « amyloid-related imaging abnormalities » (ARIA) œdémateux : RR = 10,29 (IC95 % = 7,40-14,3), hémorragiques : RR = 1,74 (IC95 % = 1,24-2,44) et symptomatiques : RR = 24,3 (IC95 % = 9,9-59,9). Par ailleurs, aucun bénéfice clinique de ces médicaments sur les symptômes dépressifs ou la qualité de vie n’a été observé dans une revue systématique (4).
La Haute Autorité de santé (HAS) a émis un avis conditionnel sur le lécanémab, mais sous réserve de plusieurs éléments. Bien que les résultats des essais cliniques initiaux aient montré une réduction significative de la charge amyloïde cérébrale et un très léger ralentissement de la dégradation cognitive, elle a insisté sur le fait que ces données devaient être confirmées par des essais à plus long terme.
L’évaluation de la HAS reposait sur plusieurs critères :
1. Efficacité clinique : si le lécanémab semble avoir un micro-effet clinique significatif, cet effet est considéré comme mineur et non pertinent sur les symptômes cognitifs et fonctionnels.
2. Sécurité et tolérance : l’institution s’interroge sur les effets indésirables potentiellement graves, comme les œdèmes cérébraux et les microhémorragies. Bien que peu fréquents, ils sont préoccupants, notamment chez les patients très âgés ou ayant des facteurs de risque cardiovasculaires.
3. Impact sur la qualité de vie : l'absence de données suffisantes sur l'impact du lécanémab sur la qualité de vie est l’autre point identifié. Les progrès cognitifs ne se traduisent pas toujours par une amélioration du quotidien des patients ni de celui de leur entourage.
Un rapport bénéfice/risque défavorable
En conclusion, dans une situation où les patients cherchent désespérément des solutions contre une maladie incurable, l’ensemble des résultats disponibles converge vers un constat clair : les médicaments dits « anti-Alzheimer », inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, mémantine ou anticorps monoclonaux, n’apportent aucun bénéfice cliniquement pertinent, tout en exposant à des effets indésirables parfois graves. Ces résultats confirment le rapport bénéfice/risque défavorable de ces médicaments ayant conduit au déremboursement des anticholinestérasiques, au refus d’accès précoce et à une recommandation de non-remboursement par la HAS (5) et le NICE [Institut national pour l'excellence en matière de santé et de soins, NDLR](6) du Leqembi, premier anticorps monoclonal disposant d’une AMM européenne ainsi qu’à leur inscription dans la « Top 5 List » des médicaments à éviter (7).
En 2025, le conseil scientifique du Collège national des généralistes enseignants (CNGE) a préconisé de ne pas prescrire ces médicaments et de conseiller aux patients et à leur entourage de ne pas les consommer. Aujourd’hui c’est la stratégie la plus scientifiquement fondée et la plus respectueuse des patients (8). Dans l’attente de médicaments réellement efficaces, les soins aux patients atteints de MA et les moyens consacrés doivent se concentrer sur les interventions non pharmacologiques pour améliorer la qualité de vie, la prévention du déclin cognitif et fonctionnel, le soutien des aidants, le tout au service du patient.
Bibliographie
(1) Rochoy M, Chazard E, Bordet R. Epidemiology of neurocognitive disorders in France. Gériatr Psychol Neuropsychiatr Vieil 2019;17:99-105.
(2) van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New Engl J Med 2023;388:9-21.
(3) Ebell MH, Barry HC, Baduni K, et al. Clinically Important Benefits and Harms of Monoclonal Antibodies Targeting Amyloid for the Treatment of Alzheimer Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Fam Med 2024;22:50-62.
(4) Gitlin-Leigh G, Wilson J, Howard R et al. Effects of Monoclonal Antibody Therapies on Depression in Parkinson's Disease and Alzheimer's Disease: Systematic Review and Meta-analysis. J Alz Dis 2025;108:500-8.
(5) Haute Autorité de santé. https://www.has-sante.fr/jcms/p_3644198/fr/leqembi-lecanemab
(6) NICE. Final draft guidance: Lecanemab for treating mild cognitive impairment or mild dementia caused by Alzheimer’s disease. London: National Institute for Health and Care Excellence. June 2025.
(7) Hazard A, Fournier L, Rossignol L, et al. A Top 5 List for French General Practice. BMC Fam Pract 2020;21:161.
(8) Collège National des Généralistes Enseignants. Maladie d’Alzheimer : de nouveaux médicaments avec un bénéfice clinique aussi limité que les anciens. https://dmg-u-paris.fr/actualites/173
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