Cholangiocarcinome : thérapie ultra-ciblée

Environ 10 à 15 % des cholangiocarcinomes (CCA) intrahépatiques présentent une fusion (ou un réarrangement) du gène FGFR2, ciblée par les inhibiteurs non sélectifs du FGFR comme le pemigatinib (anti-FGFR1/2/3). Le taux de réponse observé est de 20 à 40 % et la durée de réponse de cinq à neuf mois, au prix d’une certaine toxicité et de l’émergence d’une résistance limitant leur efficacité. Le RLY-4008 est un nouveau médicament bloquant de façon très spécifique le récepteur FGFR2, qui pourrait viser plus efficacement les altérations du gène FGFR2, en contournant les mécanismes de résistance et en limitant les effets secondaires.

L’étude internationale de phase I/II, ReFocus (1), a inclus 38 patients atteints de CCA à un stade avancé (au moins deux lignes de traitement) et porteurs d’une fusion/réarrangement du gène FGFR2 (non prétraités par anti-FGFR2). Le RLY-4008 a permis d’obtenir 63 % de réponses et 79 % de contrôle de la maladie. Ces taux étaient plus élevés chez les patients ayant reçu la dose optimale : respectivement 88 % et 100 %. Un des 17 patients à la dose optimale a eu une réponse presque complète, puis une résection tumorale curative. Actuellement, 15 patients sont toujours sous traitement, mais la durée de réponse n’est pas encore mature. Aucun effet indésirable (EI) de grade 3/4 n’a été déploré. Les plus fréquents étaient une stomatite de bas grade (48 %), un syndrome main pied et une mucite.

« Le RLY-4008 se révèle nettement plus efficace et mieux toléré que les pan inhibiteurs de FGFR, mais on ne connaît pas encore la durée de la réponse. Ces premiers résultats laissent penser que l’accès à ce traitement pourrait être accéléré », conclut le Dr Antoine Hollebecque (Gustave Roussy, Villejuif) qui présentait l’étude.

(1) Hollebecque A et al. ESMO 2022, abstract n°LBA12