Une survie sans progression prolongée sous anti-PD1

L'anti-PD1 pembrolizumab (Keytruda) a déjà montré en monothérapie une activité antitumorale prometteuse et une tolérance acceptable dans le traitement des CSTN (récepteurs hormonaux et HER2 négatifs) inopérables ou métastatiques. Une corrélation entre la réponse et l’expression de PD-L1 a été mise en évidence, avec une réponse plus durable que sous chimiothérapie. Dans l’essai I-SPY2, l’association pembrolizumab/chimiothérapie standard avait montré en néoadjuvant un taux de réponse plus que doublé pour les CSTN. Elle a ainsi été approuvée par la FDA pour le traitement néoadjuvant des patientes à haut risque de récidive dans les stades précoces de CSTN.

L’objectif de l’étude Keynote-355 (1) était de comparer le pembrolizumab associé à la chimiothérapie versus la chimiothérapie seule, dans les CSTN localement récidivants inopérables ou métastatiques, non prétraités.

Les patientes devaient avoir un intervalle libre sans maladie pendant au moins six mois. Elles recevaient la chimiothérapie (nab-paclitaxel, paclitaxel ou gemcitabine-carboplatine) seule (n = 281) ou associée au pembrolizumab (n = 566). Le traitement était arrêté soit après 35 cycles de traitement, soit en cas de progression de la maladie ou de toxicité intolérable. Les patientes ont été stratifiées en fonction du type de chimiothérapie, du statut PD-L1 (défini par un score combiné positif CPS ≥ 1 vs < 1) et du traitement adjuvant antérieur. Le suivi médian était de 17,5 mois pour l’association et de 15,5 mois pour la chimiothérapie seule.

Un risque de récidive réduit de 35 % en cas de forte expression de PD-L1

Un des critères primaires a été rempli, puisque la combinaison a significativement augmenté de quatre mois la SSP par rapport à la chimiothérapie seule (9,7 vs 5,6 mois, HR = 0,65, p = 0,0012), dans les tumeurs exprimant fortement le PD-L1 (CPS ≥ 10), soit chez 38 % des patientes.

Par contre, il n’existe pas de bénéfice pour l’ensemble de la cohorte (en ITT) et la supériorité de l’association n’est pas significative pour les patientes ayant un CPS ≥ 1 (75 % des participantes).

« Le pembrolizumab combiné à diverses chimiothérapies a fait la preuve d’une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSP, par rapport à la chimiothérapie, dans les CSTN inopérables ou métastatiques exprimant fortement le PD-L1 (CPS ≥ 10) », concluait le Pr Javier Cortes (Barcelone). « Toutefois, le bénéfice de quatre mois de SSP est bien moins important que ce qu’on peut observer dans d’autres cancers, remarque la Pr Frédérique Penault-Llorca (Clermont-Ferrand). Il sera indispensable de repérer quelles sont les patientes qui pourront vraiment en bénéficier ».

Les effets indésirables de grade 3 à 5 ont été observés chez 68,1 % des patientes recevant l’association (vs 66,9 % avec la chimiothérapie seule) et ont occasionné 18 % de sorties d’étude (vs 11 %). Les réactions immunitaires de grade 3-4 liées au pembrolizumab ont concerné 5,5 % des patientes, surtout à type d’hypo- ou d’hyperthyroïdie.

(1) Cortes J. et al. Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 1000)
(2) Nancy U. Lin & al, abstr 1005