Pertuzumab et T-DM1, les nouvelles thérapies

Les cancers du sein HER2+ représentent 15 % des cancers du sein. Leur pronostic, encore très mauvais il y a quelques années, a été révolutionné par le trastuzumab (Herceptine) que ce soit en situation métastatique, adjuvante ou néo-adjuvante. Cependant des résistances acquises apparaissent le plus souvent, dont les mécanismes potentiels sont multiples ; d’où la nécessité de développer de nouveaux agents anti-HER2 pour contourner ces résistances. Deux agents ont récemment fait leur apparition dans l’arsenal thérapeutique du cancer du sein HER2 positif : le pertuzumab (Perjeta) et le TDM1 (Kadcyla).

Le pertuzumab est un anticorps monoclonal comme le trastuzumab qui se fixe sur le récepteur HER2 mais sur un domaine différent de celui du trastuzumab. Il a surtout comme propriété d’inhiber la dimérisation HER2-HER2 ou HER2-HER3 et de bloquer ainsi le signal au niveau moléculaire de la cellule et donc de réduire la croissance tumorale. Cette signalisation passe par deux voies : la voie MAP kinase, voie de signalisation de la croissance tumorale, et la voie PI3K/Akt/mTOR qui est plutôt la voie de la survie. Quoi qu’il en soit, les études précliniques et cliniques ont montré que ce nouvel anticorps n’agit que s’il est associé au trastuzumab. Les résultats de l’étude princeps randomisée de phase III, CLEOPATRA (1), effectuée en première ligne dans le cancer du sein métastatique HER2+ montrent que le pertuzumab en combinaison avec le trastuzumab et le docetaxel augmente de façon significative la survie sans progression (SSP) soit 18 mois. La SSP des patients qui ont reçu le placebo en association avec le trastuzumab et le docetaxel était de 12,4 mois. La survie globale dans le bras placebo était de 40 mois contre 56 mois dans le bras pertuzumab-trastuzumab-docetaxel.

En situation néo-adjuvante, l’étude NEOSPHERE (2) de phase II est essentielle. Elle comprenait 4 bras de traitement : docetaxel + trastuzumab (bras A contrôle), docetaxel + trastuzumab + pertuzumab (bras B), trastuzumab + pertuzumab (bras C) et docetaxel + pertuzumab (bras D, ajouté après un amendement et non formellement comparé au bras A). L’objectif principal était la comparaison des taux de réponse pathologique complète chez les 392 patientes incluses et opérées.

Ces taux étaient de 29 % (bras A) et de 45,8 % (bras B), p = 0,0141 ; de 16,8 % (bras C), p = 0,0198 et 24 % (bras D, p = 0,003 versus bras B).

Les résultats favorables de ces 2 études ont permis l’obtention de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) européen pour la combinaison pertuzumab + trastuzumab + docetaxel dans ces 2 situations : métastatique première ligne et néoadjuvante des cancers du sein HER2 positif.

Le trastuzumab-maytansine (TDM1)

Ce produit combine l’activité du trastuzumab à celle d’un agent antimicrotubule (dérivé de la maytansine = DM1) et agit comme un cheval de Troie qui apporte la chimiothérapie sur les cellules qui expriment HER2. Son utilisation permet non seulement d’améliorer l’activité antitumorale en ciblant spécifiquement les cellules surexprimant HER2 mais également de limiter l’exposition des tissus sains à la chimiothérapie et d’améliorer ainsi l’index thérapeutique.

L’étude de phase III internationale EMILIA (3) a comparé le TDM1 à l’association lapatinib + capecitabine (traitement standard) chez des patients progressant après un traitement par taxanes et trastuzumab. Le TDM1 augmente de façon significative la survie sans progression (objectif principal), le taux de réponse objective et la survie en comparaison avec la combinaison lapatinib + capecitabine. Les scores de qualité de vie étaient similaires dans les 2 bras de traitement.

L’étude de phase III THERESA chez des patientes porteuses de cancers du sein métastatiques ayant reçu plusieurs lignes de traitement (trastuzumab, taxane, anthracycline) a montré que le TDM1 entraînait une amélioration de la survie sans progression comparativement à un traitement laissé au choix du clinicien.

Les résultats favorables de ces études ont permis l’obtention de l’AMM européenne pour le TDM1 dans le traitement de patientes avec cancer du sein HER2 + métastatique ou localement avancé ayant reçu au préalable du trastuzumab et un taxane, séparément ou en association.

Le trastuzumab reste donc aujourd’hui le traitement de référence du cancer du sein HER2 + mais l’association trastuzumab + pertuzumab + taxane est le traitement de référence en première ligne dans le cancer métastatique et le deviendra en néo-adjuvant quand le remboursement sera obtenu. Le TDM1 est le traitement de référence en seconde ligne.