Mici et grossesse : les anti-TNF et les thiopurines n’augmentent pas le risque de malformation congénitale

Une étude du groupe Epi-Phare rapporte l’absence de preuve d’un risque substantiel de malformation congénitale majeure (MCM) associé à l’exposition in utero aux thiopurines ou aux anti-TNF, à l’exception de celui de pied bot (talipes equinovarus) qui semble augmenter avec l’exposition aux anti-TNF.

Pour ce travail, les auteurs ont utilisé le registre Epi-Meres pour étudier les femmes enceintes traitées par anti-TNF ou thiopurines pour une maladie inflammatoire de l’intestin (Mici). L’équipe avait précédemment montré, dans cette même cohorte, la sécurité et l’intérêt de la poursuite du traitement par anti-TNF après 24 semaines de grossesse d’après l’évaluation de l’activité des Mici, la prématurité, des suites néonatales et des infections graves chez les enfants. D’autres études avaient montré la sécurité des anti-TNF, dont l’une sur les maladies inflammatoires chroniques menée par la Dr Anna Molto, rhumatologue à l’hôpital Cochin. Cependant, peu de données étaient jusque-là disponibles sur le risque de MCM chez l’humain, tandis que des études dans des modèles animaux avaient montré, elles, un risque tératogène pour les thiopurines et de malformation avec les anti-TNF.

Selon les auteurs, « cette étude est la plus vaste à avoir évalué le risque de MCM en cas d’exposition à ces médicaments durant la grossesse » et le fait qu’elle exclue ce risque « devrait être diffusé auprès des patients atteints de Mici et des professionnels de santé ». Plus largement, « les obstétriciens ainsi que les femmes en âge de procréer et les femmes enceintes traitées par des thiopurines et des anti-TNF devraient être rassurés quant à la sécurité de ces médicaments pendant la grossesse ».

Une période de dix ans

Les auteurs ont identifié dans le registre Epi-Meres toutes les naissances à plus de 22 semaines de grossesse chez les mères atteintes de Mici en France entre avril 2010 et décembre 2021. Ils ont ensuite comparé les risques de 75 MCM en fonction de l’exposition aux thiopurines et aux anti-TNF pendant le premier trimestre de la grossesse. Sur un total de 39 515 naissances, 5 223 avaient été exposées aux thiopurines, 6 528 aux anti-TNF et 28 827 non exposées durant le premier trimestre de grossesse. Les anti-TNF utilisés étaient majoritairement l’infliximab (48,9 %) et l’adalimumab (49,5 %) ; les thiopurines étaient à 95,1 % de l’azathioprine.

Les auteurs retrouvent 717 cas (181,5/10 000) présentant au moins une MCM et estiment la prévalence globale de MCM à 175,2/10 000 parmi les naissances non-exposées, à 197,2/10 000 parmi celles exposées à la thiopurine, et à 203,7/10 000 parmi celles exposées à l’anti-TNF. Les malformations étaient pour grande partie cardiaques (63,3/10 000 naissances), puis concernaient les membres (27,6), les reins ou le tractus urinaire (27,3), les parties génitales (23,5), la zone oro-faciale (12,4), le système nerveux (12,4) et l’appareil digestif (10,9).

Aucune des 75 MCM n’a été associée de manière cohérente à l’exposition in utero aux thiopurines dans l’analyse principale et l’analyse de sensibilité. Cependant, l’exposition aux anti-TNF semblait associée à un risque accru de pied bot (RR compris entre 2,15 et 2,40 dans les analyses de sensibilité). « Un résultat qui doit être confirmé ou infirmé par d'autres études », commentent les auteurs.